tbl flm 90x75 mg (близ. Al/Al)
Съдържание на резюмето на характеристиките (SPC)
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Клопидогрел Актавис 75 mg
филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 97,86 mg клопидогрел бисулфат, еквивалентно на 75 mg клопидогрел.
Помощни вещества: всяка филмирана таблетка съдържа 78,14 безводна лактоза и 0,29 mg лецитин (съдържа соево масло) (E322)
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка
Clopidogrel Actavis 75 mg са: розови, 9 mm кръгли, двойноизпъкнали, филмирани таблетки, гравирани с „I“ от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Клопидогрел е показан за профилактика на атеротромботични събития при възрастни:
• при пациенти след миокарден инфаркт (интервалът от време за започване на лечението е от няколко дни до 35 дни), след внезапен исхемичен инсулт (интервалът от време за започване на лечението е от 7 дни до по-малко от 6 месеца) или при пациенти с диагноза периферно артериално заболяване.
при пациенти с остър коронарен синдром:
остър коронарен синдром без елевация на ST сегмента (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q), включително пациенти, подложени на поставяне на стент след перкутанна коронарна интервенция, в комбинация с ацетилсалицилова киселина (ASA)
остър миокарден инфаркт с повишаване на сегмента на ST в комбинация с ASA при фармакологично лекувани пациенти, подходящи за тромболитична терапия.
По-подробна информация е дадена в раздел 5.1.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни и възрастни пациенти
Клопидогрел трябва да се приема като единична дневна доза от 75 mg със или без храна.
При пациенти с остър коронарен синдром:
без елевация на ST сегмента (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q):
Лечението с клопидогрел трябва да започне с еднократна натоварваща доза от 300 mg, последвано от клопидогрел 75 mg веднъж дневно (с ацетилсалицилова киселина (ASA) 75 mg до 325 mg дневно). Тъй като по-високите дози ASA са свързани с по-висок риск от кървене, не се препоръчва дозата на ASA да надвишава 100 mg. Оптималната продължителност на лечението не е официално определена. Данните от клинични проучвания подкрепят употребата на клопидогрел за 12 месеца, като максималната полза се наблюдава при 3 месеца употреба (вж. Точка 5.1).
остър миокарден инфаркт с повишаване на сегмента на ST:
Клопидогрел трябва да се прилага в единична дневна доза от 75 mg с начална натоварваща доза от 300 mg в комбинация със или без ASA и тромболитици. Клопидогрел трябва да се започне без натоварваща доза при пациенти на възраст над 75 години. Комбинираната терапия трябва да започне веднага след появата на симптомите и да продължи най-малко 4 седмици. Ползата от комбинацията на клопидогрел с АСК не е проучена при тази обстановка повече от 4 седмици (вж. Точка 5.1).
Ниският метаболизъм на CYP2C19 е свързан с намален отговор на клопидогрел. Оптималният режим на дозиране за ниски метаболизатори не е установен (вж. Точка 5.2).
Безопасността и ефикасността на клопидогрел при деца и юноши не са установени.
Бъбречна недостатъчност
Опитът в лечението на пациенти с бъбречно увреждане е ограничен (вж. Точка 4.4).
Чернодробно увреждане
Опитът при лечение на пациенти с умерено чернодробно заболяване, които могат да имат хеморагична диатеза, е ограничен (вж. Точка 4.4).
4.3 Противопоказания
• Свръхчувствителност към лекарството, соево масло, фъстъчено масло или към някое от помощните вещества.
• Тежко чернодробно увреждане.
• Активно патологично кървене, като пептична язва или вътречерепно кървене.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Кървене и кръвни нарушения
Поради риска от кървене и хематологични нежелани реакции, ако по време на лечението се появят клинични признаци, предполагащи кървене, трябва незабавно да се обмисли кръвна картина и/или други подходящи тестове (вж. Точка 4.8). Както при други антитромбоцитни средства, клопидогрел трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с повишен риск от кървене след нараняване, операция или други патологични състояния, както и при пациенти, лекувани с АСК, хепарин, гликопротеин IIb/IIIa инхибитори или нестероидни анти- възпалителни лекарства (НСПВС). Инхибитори на Cox-2. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за всякакви признаци на кървене, включително окултно кървене, особено през първите седмици от лечението и/или след инвазивни сърдечни или хирургични процедури. Не се препоръчва едновременното приложение на клопидогрел с перорални антикоагуланти, тъй като може да увеличи интензивността на кървенето (вж. Точка 4.5).
Ако се планира операция и антитромбоцитният ефект е временно нежелан,
Клопидогрел трябва да бъде спрян 7 дни преди операцията. Пациентите трябва да информират лекаря и
зъболекар относно употребата на клопидогрел преди планирана операция или преди
ще започне да приема ново лекарство. Клопидогрел удължава времето на кървене и трябва да се използва с повишено внимание
пациенти с увреждане с предразположение към кървене (особено стомашно-чревни или
Пациентите трябва да бъдат уведомени, че кървенето може да бъде спряно по време на лечението с клопидогрел (или
самостоятелно или в комбинация с ASA) продължават по-дълго от обикновено и че всяко необичайно кървене
(място или продължителност) те трябва да докладват на своя лекар.
Тромботична тромбоцитопенична пурпура (TTP)
Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТР) се съобщава много рядко след прием на клопидогрел, понякога след краткотрайно приложение. Характеризира се с тромбоцитопения и микроангиопатична хемолитична анемия, придружена от неврологични симптоми, бъбречна дисфункция или треска. TTP е потенциално фатално състояние, което изисква незабавно лечение, включително плазмафереза.
Скорошен исхемичен инсулт
Прилагането на клопидогрел през първите 7 дни след остър исхемичен инсулт трябва да се преустанови
поради липса на данни не се препоръчва.
Цитохром P450 2C19 (CYP 2C19)
Фармакогенетика: Според литературата пациентите с генетично намалена функция на CYP2C19 са изложени на по-системен ефект от активния метаболит на клопидогрел и имат намален антитромбоцитен отговор и обикновено са по-изложени на сърдечно-съдови събития след миокарден инфаркт, отколкото при пациенти с нормална функция на CYP2. раздел 5.2.).
Тъй като клопидогрел се метаболизира до своя активен метаболит отчасти чрез CYP2C19, очаква се употребата на лекарства, които инхибират активността на този ензим, да доведе до намалени нива на активния метаболит на клопидогрел. Клиничното значение на това взаимодействие е неясно.
От гледна точка на безопасността, трябва да се избягва едновременната употреба на лекарствени продукти, които силно или леко инхибират CYP 2C19 (списък на инхибиторите на CYP 2C19, вижте точка 4.5, също точка 5.2).
Бъбречни нарушения
Няма достатъчно терапевтичен опит с клопидогрел при пациенти с бъбречно увреждане.
Следователно клопидогрел трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти (вж. Точка 4.2).
Чернодробни нарушения
Опит в лечението на пациенти с умерено чернодробно заболяване, които могат да имат хеморагични нарушения
диатезата са ограничени. Следователно клопидогрел трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти (вж. Точка 4.2).
Непоносимост към галактоза,Lappishдефицит на лактаза, глюкозо-галактозна малабсорбция
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, лактазен дефицит на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Лецитин
Ако пациентът е свръхчувствителен към фъстъци или соя, той не трябва да приема това лекарство.
Контейнерът за таблетки съдържа десикант, който не трябва да се поглъща.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Перорални антикоагуланти: едновременното приложение на клопидогрел и перорални антикоагуланти трябва да бъде
не се препоръчва, тъй като може да увеличи интензивността на кървенето (вж. точка 4.4).
Инхибитори на гликопротеин IIb/IIIa: Клопидогрел трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, получаващи едновременно инхибитори на гликопротеин IIb/IIIa (вж. Точка 4.4).
Ацетилсалицилова киселина (ASA): ASA не повлиява медиираното от клопидогрел инхибиране
ADP-индуцирана агрегация на тромбоцитите, но клопидогрел увеличава ефекта на ASA върху агрегацията
тромбоцити, индуцирани от колаген. Независимо от това, едновременното приложение на 500 mg ASA два пъти дневно
по време на един ден не удължава значително времето на кървене поради клопидогрел. Има
потенциала за фармакодинамично взаимодействие между клопидогрел и ацетилсалицилова киселина, която
води до повишен риск от кървене. Следователно трябва да се внимава при едновременното им приложение
(вж. точка 4.4). Въпреки това клопидогрел се прилага едновременно с ASA до 1 година (вж. Точка 5.1).
Хепарин: в клинично проучване, проведено при здрави доброволци, той не е бил използван по време на употреба
клопидогрел не изисква корекция на дозата на хепарин, нито клопидогрел повлиява ефекта на хепарин върху
коагулация. Едновременното приложение на хепарин с клопидогрел не влияе върху инхибирането на агрегацията
брой тромбоцити, индуциран от клопидогрел. Съществува възможност за фармакодинамично взаимодействие между
клопидогрел и хепарин, което води до повишен риск от кървене. Защото е при тях
трябва да се внимава по време на едновременно приложение (вж. точка 4.4).
Тромболитици: безопасност при едновременно приложение на клопидогрел, тромболитици с фибринова специфичност
със или без хепарини е изследван при пациенти с остър миокарден инфаркт. Поява клинично
тежко кървене е подобно на това, прилагано едновременно с ASA и тромболитици и хепарин (вж. точка 4.8).
Нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС): в клинично проучване, проведено при здрави
едновременното приложение на клопидогрел и напроксен на доброволци увеличава окултния стомашно-чревен тракт
кървене. Поради липсата на проучвания, занимаващи се с взаимодействия с други НСПВС, това не е така
Понастоящем е ясно дали има повишен риск от стомашно-чревно кървене при всички НСПВС.
Поради това клопидогрел трябва да се използва с повишено внимание в комбинация с НСПВС, включително инхибитори на Cox-2.
Други съпътстващи лекарства:
Тъй като клопидогрел се метаболизира до своя активен метаболит отчасти чрез CYP2C19, очаква се употребата на лекарства, които инхибират този ензим, да доведе до намалени нива на активния метаболит на клопидогрел. Клиничното значение на това взаимодействие е неясно. От гледна точка на безопасността, трябва да се избягва едновременната употреба на лекарствени продукти, които инхибират CYP 2C19 (вж. Точки 4.4 и 5.2).
Лекарствата, които инхибират CYP2C19, включват омепразол и екзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Инхибитори на протонната помпа (PPI):
В кръстосано клинично проучване клопидогрел (300 mg като начална доза, последван от 75 mg/ден) се прилага самостоятелно и с омепразол (80 mg едновременно с клопидогрел) в продължение на пет дни. Когато клопидогрел се прилага едновременно с омепразол, експозицията на активния метаболит на клопигодрел е намалена до 45% (ден 1) и 40% (ден 5). Едновременното приложение на клопидогрел с омепразол намалява средното инхибиране на кръвосъсирването (IPA) с 5 μM ADP до 39% (24 часа) и 21% (ден 5). В друго проучване приложението на клопидогрел и омепразол с интервал от 12 часа не предотвратява тяхното взаимодействие, което вероятно ще бъде предизвикано от инхибиторния ефект на омепразол върху CYP 2C19. Очаква се езомепразол да взаимодейства с клопидогрел.
Както в наблюдателни, така и в клинични проучвания са наблюдавани противоречиви данни за клиничните последици от това фармакокинетично (ПК)/фармакодинамично (PD) взаимодействие във връзка със сериозни сърдечно-съдови събития. От гледна точка на безопасността, трябва да се избягва едновременната употреба на омепразол или езомепразол (вж. Точка 4.4). Няма достатъчно информация за фармакодинамичното взаимодействие на клопидогрел и други инхибитори на протонната помпа.
Няма доказателства, че други лекарства, които намаляват количеството на стомашната киселина, като напр Н2-блокерите (различни от циметидин, който е инхибитор на CYP 2C19) или антиациди, пречат на антитромбоцитната активност на клопидогрел.
Други съпътстващи лекарства
За изследване на потенциалното фармакодинамично и фармакокинетично взаимодействие между клопидогрел и други съпътстващи лекарствени продукти са проведени няколко клинични проучвания, при които не се наблюдава клинично значимо фармакодинамично взаимодействие, когато клопидогрел се прилага едновременно с атеноло, нифедипин или комбинацията от атенолол и n-атедолол . Едновременното приложение на фенобарбитал или естроген не повлиява значително фармакодинамичните свойства на клопидогрел.
Фармакокинетиката на дигоксин или теофилин не се променя при едновременната употреба на клопидогрел. Антиацидите не повлияват абсорбцията на клопидогрел.
Данни от проучвания върху човешки чернодробни микрозоми показват, че карбоксилираният метаболит на клопидогрел може да инхибира активността на цитохром P450 2C9, което потенциално може да доведе до повишени плазмени нива на лекарства като фенитоин и толбутамид и НСПВС, които се метаболизират от цитохром P450 2C9. Данните от проучването CAPRIE предполагат, че фенитоин и толбутамид могат безопасно да се прилагат с клопидогрел.
Освен предоставената информация за специфични лекарствени взаимодействия, не са провеждани проучвания за взаимодействието на клопидогрел с някои лекарства, често използвани при пациенти с атеротромботично заболяване. При пациенти, които са участвали в клинични изпитвания с различни лекарства едновременно с клопидогрел, като диуретици, бета-блокери, ACEI, блокери на калциевите канали, лекарства за понижаване на холестерола, коронарни вазодилататори, антидиабетни средства (включително инсулин), антиепилептици/антагонисти и антагонисти IIIa, не са настъпили клинично значими нежелани взаимодействия.
4.6 Бременност и кърмене
Тъй като няма клинични данни за експозиция на бременност за клопидогрел, за предпочитане е да не се използва клопидогрел по време на бременност като предпазна мярка.
Проучванията при животни не показват директни или индиректни вредни ефекти по отношение на бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. Точка 5.3).
Не е известно дали клопидогрел се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват екскреция на клопидогрел в кърмата. От гледна точка на безопасността, лактацията не трябва да продължава по време на лечението с клопидогрел.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Клопидогрел има незначително или никакво влияние върху способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Безопасността на клопидогрел е проучена при повече от 42 000 пациенти в клинични проучвания, включително над 9 000 пациенти, лекувани в продължение на 1 година или повече. Клинично значимите нежелани реакции, наблюдавани в проучванията CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT, са изброени по-долу.
При CAPRIE дозата клопидогрел 75 mg/ден се понася добре в сравнение с ASA 325 mg/ден, независимо от възрастта, пола и расата. Нежеланите реакции са получени не само от клинични изпитвания, но също така са докладвани спонтанно.
Най-често съобщаваната реакция през първия месец от лечението в клинични изпитвания и получена от постмаркетинговия опит е кървенето.
При CAPRIE е имало честота на кървене при пациенти, лекувани с клопидогрел или ASA
9,3%. Клинично тежко кървене се наблюдава при 1,4% при клопидогрел и при 1,6% от пациентите с АСК.
В CURE честотата на клинично тежко кървене с комбинацията от клопидогрел + ASA е зависима от дозата
ASA (200 mg: 4,9%), както и плацебо + ASA
(200 mg: 4,0%). Риск от кървене (животозастрашаващ, клиничен
тежки, клинично незначителни, други) намаляват по време на проследяването: 0-1 месец (клопидогрел: 9,6%;
плацебо: 6,6%), 1-3 месеца (клопидогрел: 4,5%; плацебо: 2,3%), 3-6 месеца (клопидогрел: 3,8%;
плацебо: 1,6%), 6-9 месеца (клопидогрел: 3,2%; плацебо: 1,5%), 9-12 месеца (клопидогрел: 1,9%;
плацебо: 1,0%). В рамките на 7 дни след присаждане на коронарен артериален байпас при пациенти, които са го спрели
лечение с клопидогрел и ASA повече от пет дни преди операцията, не е имало сериозно
кървене (4,4% клопидогрел + ASA срещу 5,3% плацебо + ASA). При пациенти, продължили лечението
през петте дни преди байпас на коронарна артерия, комбинацията от клопидогрел + ASA
броят на случаите на голямо кървене се наблюдава при 9,6% и при плацебо + АСК при 6,3%.
В CLARITY има общо увеличение на кървенето в групата с клопидогрел + ASA (17,4%) спрямо
плацебо + ASA (12,9%). Честотата на голямо кървене е сходна между групите (1,3% спрямо
1,1% за клопидогрел + ASA и плацебо + група ASA). Това беше последователно през цялото време
подгрупи пациенти, определени по изходни характеристики, тип фибринолитичен или
Общата честота на нецеребрални големи кръвоизливи или мозъчен кръвоизлив в COMMIT
ниски и сходни и в двете групи (0,6% срещу 0,5% при клопидогрел + АСК и плацебо + АСК
Таблицата по-долу изброява нежелани реакции от клинични или клинични изпитвания
спонтанни доклади. Честотата на появата им се определя, като се използват следните конвенции:
чести (≥1/100, 14 C при хора, приблизително 50% от клопидогрел се екскретира с урината и приблизително 46% с фекалиите в продължение на 120 часа след приема. След еднократна перорална доза от 75 mg, полуживотът на клопидогрел е приблизително 6 часа.елиминационният полуживот на основния циркулиращ (неактивен) метаболит е 8 часа.
Клопидогрел активира няколко полиморфни ензима CYP450. CYP2C19 участва в образуването както на активния метаболит, така и на междинния метаболит на 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетиката на активния метаболит на клопидогрел и антитромбоцитния ефект, оценени ex vivo чрез измерване на тромбоцитната агрегация, се различават според генотипа CYP2C19. Алелът CYP2C19 * 1 е отговорен за напълно функционалния метаболизъм, докато алелите CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 са отговорни за намаления метаболизъм. Алелите CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 представляват 85% от алелите, отговорни за намаления метаболизъм при белите и 99% при азиатците. Други алели, свързани с намален метаболизъм, включват CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 и * 8, но са по-рядко срещани в общата популация. Публикуваните честоти на често срещаните CYP2C19 фенотипове и генотипове са изброени в таблицата по-долу.
Честота на CYP2C19 фенотип и генотип