абстрактно

Да се ​​изследва връзката на G1057D инсулиновия рецепторен субстрат-2 (IRS-2) полиморфизъм с диабет тип 2 и затлъстяване при азиатски индианци.

irs-2

методи:

Изследването се състои от 1193 пациенти с нормален глюкозен толеранс (NGT) и 1018 пациенти с диабет тип 2 приблизително на 20-годишна възраст със среден индекс на телесна маса 23,7 ± 4, 6 и 25,3 ± 4,2 kg/m2. Субектите не са свързани и са избрани на случаен принцип от проучването на градската епидемиология на градските райони в Ченай (CURES), базирано на населението проучване в Ченай, Южна Индия. Полиморфизмът G1057D на гена IRS-2 е генотипиран чрез PCR-RFLP анализ.

резултатите:

Честотата на генотипа на полиморфизма IRS-2 G1057D е значително различна между групите на NGT и диабет тип 2 (P = 0,007) при общия брой на изследваните субекти и сред затлъстелите (P = 0,007). Логистичният регресионен анализ показа, че генотипът DD показва повишена чувствителност към диабет със съотношение на шансовете (коригирано за възраст и пол) от 2, 19 (95% CI: 1, 34–3, 57, P = 0. 002) в сравнение с генотипа GG. + GD. затлъстели индивиди, но не и при не-затлъстели субекти. За да се изследва възможното взаимодействие със затлъстяването, е извършен логистичен регресионен анализ и коефициентът, съответстващ на параметъра на взаимодействие (генотип × затлъстяване), е значителен (P = 0, 0001).

заключение:

При азиатските индианци генотипът DD увеличава чувствителността към диабет тип 2 чрез взаимодействие със затлъстяването.

Субстратът на инсулиновия рецептор-2 (IRS-2), един от основните субстрати на инсулиновия рецептор, играе ключова роля в инсулиновата сигнализация 1 и в развитието и оцеляването на бета клетките. Докато в гена IRS-2 бяха идентифицирани няколко полиморфизма, връзката на полиморфизма Gly1057Asp (G1057D, rs1805097) с диабет тип 2 беше проучена в популации от датски, 4 финландски, китайски, шведски 5, 6 и немски език, но резултатите бяха противоречиви . Изследване от източна Италия съобщава, че този полиморфизъм е свързан с по-нисък риск от диабет при бедните хора, но с по-висок риск при затлъстели хора, което предполага, че може да има взаимодействие с генната среда. Изследване в Пима, Индия, също предполага, че наличието на затлъстяване може да повлияе на податливостта на този полиморфизъм към диабет. 9

Полиморфизмът G1057D не е изследван при азиатски индианци, които са свръхчувствителни към диабет и в момента имат най-голям брой хора с диабет в света. По-ранни проучвания върху мигранти и индианци показват високо разпространение на компонентите на метаболитния синдром, като хиперинсулинемия, инсулинова резистентност и диабет. Водещият автор показа, че плазмените нива на инсулин, заместващ маркер на инсулиновата резистентност, са по-високи при азиатските индианци в сравнение с европейците 11, а проучванията със скоби за глюкоза потвърждават, че азиатските индийци имат по-висока степен на инсулинова резистентност. 12 Впоследствие тези изследвания потвърдиха няколко проучвания. Освен това е доказано, че азиатските индианци имат повишено съотношение между талията и ханша за всеки индекс на телесна маса (ИТМ), което предполага повишено разпространение на затлъстяването в централната част на тялото. 16, 17 Освен това е показано, че за дадено количество мастна тъкан азиатските индианци имат по-ниска чувствителност към инсулин. Всички тези проучвания предполагат, че може да има генетично предразположение към затлъстяване, инсулинова резистентност и диабет при азиатските индианци.

Целта на това проучване е да се определи дали полиморфизмът G1057D е свързан с диабет при азиатските индианци и дали има някаква връзка между затлъстяването и този генен полиморфизъм при придаване на чувствителност към диабет тип 2 в тази популация.

резултатът

Таблица 1 показва клиничните и биохимичните характеристики на NGT и пациенти с диабет. Пациентите с диабет са по-възрастни в сравнение с лица с NGT (P = 0, 0001). Няма значителна разлика в разпределението по пол. Индекс на телесна маса (P 4) Друго проучване установява намаляване на нивата на серумен инсулин и С-пептид по време на орален глюкозо-толерантен глюкозо-толерантен датчанин на средна възраст, носещ алела D1057. Предишни проучвания при германци не показват никаква връзка между това полиморфизъм и или инсулинова чувствителност, или инсулинова секреторна функция, 7 докато в същата популация този полиморфизъм взаимодейства със затлъстяването, за да повлияе на функцията на бета-клетките.23 Проучванията в Италия и Япония не показват връзка между този полиморфизъм и диабет тип 2. значителна разлика в асоциацията на алела D1057 и диабета, подчертавайки необходимостта от проучвания при други популации.

Молекулярният механизъм, чрез който неконсервативният вариант G1057D влияе върху действието на инсулина, е неясен, но се смята, че въвежда заредена аминокиселина (D) вместо неутрален (G) домейн в молекулата IRS-2, разположена между двете предполагаеми фосфорилиране на тирозин места (в позиции 1042 и 1072) протеин, който може да предизвика промени в сигнализацията надолу по веригата от IRS-2. 8

Тъй като има някои опасения, че средната възраст на хората с NGT е по-ниска от тази на пациентите с диабет тип 2, ние направихме анализ с контроли, ограничени до тези над 50-годишна възраст. Резултатите са подобни на тези, получени за всички контролни субекти. При затлъстели индивиди беше установено, че DD генотипът е чувствителен към диабет с OR 2, 29 (95% CI: 1, 02–5, 15, P = 0.044) в сравнение с GG + GD генотипите. .

Освен това открихме някои доказателства за защитна роля на GD при наличие на затлъстяване срещу развитието на диабет тип 2. Това може да е в съответствие с явлението молекулярна хетерозис, което се отнася до ситуации, при които признакът е значително по-голям или по-малък при индивиди, хетерозиготни за специфичен генен маркер, отколкото при хомозиготни за всеки алел. Преди да потвърдим наличието на хетерозис, трябва да направим допълнително потвърждение на това явление, както и функционални изследвания.

В локусите близо до локуса на истинската чувствителност не очакваме случаи или контроли в равновесие на Харди-Вайнберг. Този тип отклонение е по-силно изразено при единични генни разстройства и по-слабо изразено при сложни разстройства като диабет. Фактът, че генотипното разпределение на индивидите със затлъстял диабет в този полиморфизъм не е в равновесие на Харди-Вайнберг, засилва убеждението, че полиморфизмът G1057D може да е един от предполагаемите локуси на диабет тип 2.

Два потенциални проблема с подобно проучване могат да бъдат неговата мощ и проблемът със стратификацията на населението. Изчисленията на ефективността показаха, че проучването има ефективност от 0,65, за да определи разликата между генотипа DD и генотипа GG + GD .

Доказано е значително разнообразие в честотите на алелите в много автозомни локуси в различни касти в Южна Индия. За да отговорим на проблема със стратификацията на популацията, извършихме кръстосано валидиране, използвайки геномни контроли. Проведохме проучване на случай-контрол при пет несвързани маркера локуса, за които се смята, че не са свързани с диабет, но е известно, че имат алелно разнообразие между различните популации. Тези локуси бяха: Alu Repeat TPA-25 (подсемейство: HS-2) на хромозома 8, Alu Repeat PV-92 (подсемейство: HS-1) на хромозома 16, Alu Repeat FXIIIB (подсемейство: HS-1) на хромозома 1, Alu Repeat ACE (подсемейство: HS-1) на хромозома 17 и Alu Repeat D1 (подсемейство: HS-1) на хромозома 3. Разликата в честотата на алелите между индивиди с диабет и NGT не е статистически значима в нито едно от петте места на изследване. Тъй като получихме значителна връзка на полиморфизма G1057D с диабета в присъствието на затлъстяване, геномните контроли бяха анализирани в тази подгрупа и не открихме никаква разлика в честотата на алелите между субектите с диабет и NGT. Това предполага, че констатациите в това проучване е малко вероятно да бъдат артефакт от подструктуриране на населението.

В заключение, повишената чувствителност на пациенти с генотип DD към диабет поради взаимодействието му със затлъстяването предполага, че този генотип може да служи като генетичен маркер за идентифициране на подгрупа индийски затлъстели индивиди, които са по-податливи на диабет тип 2.

Терминологичен речник

инсулинов рецептор-2 субстрат

Изследване на градската епидемиология на селските райони в Ченай