функционалният

  • елементи
  • абстрактно
  • Въведение
  • резултатът
  • Синаптичните гени са значително свързани с риска от шизофрения?
  • Синаптичните гени са по-значимо свързани с риска от шизофрения, отколкото произволно изтеглени групи гени/генетични варианти?
  • Кои синаптични подгрупи са най-свързани с риска от шизофрения?
  • Синаптичните подгрупи включват гени, свързани преди това с шизофрения
  • дискусия
  • стъпки
  • GenBank/EMBL/DDBJ
  • Допълнителна информация
  • Word документи
  • Допълнителна информация
  • Приложения
  • гарнитура

елементи

  • Геномен анализ
  • неврофизиология
  • Рискови фактори
  • шизофрения

абстрактно

Шизофренията е силно наследствено заболяване с полигенен модел на наследяване и разпространение на населението от ∼ 1%. Предишни проучвания предполагат синаптична дисфункция при шизофрения. Използвайки анализ на функционална генна група, тествахме натрупаната асоциация на генетични варианти в експертно лекувани синаптични генни групи с шизофрения в 4673 случая и 4965 здрави контроли. Идентифицирането на групи гени с подобна клетъчна функция на генната изолация може да има клинични последици за намиране на допълнителни лекарствени цели. Установихме, че група от 1026 синаптични гена е значително свързана с риска от шизофрения (P = 7, 6 × 10 −11) и по-силно свързана със 100 произволно изтеглени, съответстващи контролни групи от генетични варианти (P 10-4), възбудимост (P = 9, 0 × 10-4) и клетъчна адхезия и транссинаптично сигнализиране (P = 2, 4 x 10-3). Тези резултати съответстват на ролята на синаптичната дисфункция при шизофренията и предполагат, че нарушената вътреклетъчна трансдукция на сигнала в синапсите, синаптичната възбудимост и клетъчната адхезия и транссинаптичното сигнализиране играят роля в патологията на шизофренията.

Шизофренията е хронично и инвалидизиращо мозъчно заболяване, което засяга около 1% от населението. 1 Характеризира се с подвеждащи вярвания, халюцинации, нарушена реч и недостатъци в емоционалното и социалното поведение (вж. Напр. Mowry et al. 2) и е силно свързан с наследствените оценки от 81%. 3

Изглежда вероятно основният полигенен компонент да включва SNP, които не са разпределени произволно в генома, но са разпределени в гени, които споделят обща биологична функция или път. 8, 9, 10, 11 Последните анализи на пътищата предоставиха доказателства за важността на пътя на клетъчната адхезия на молекулата при шизофрения, 12, както и метаболизма на глутамат, трансформация на растежен фактор-β и сигнални пътища рецептор-1 на фактора на туморна некроза. 10

Налични са редица статистически методи за оценяване на обогатяването на избрани пътища или функционални генни групи за избрани признаци, включително например анализ на обогатяване на гени, 13, 14 теста за прекомерно представяне на генни категории, 9 теста за съотношение SNP, 12 хипергеометрични тестове. тестове (вж. например Jia et al. 10) или методът Σ-log (P), комбиниран с пермутация. 11 Повечето от тези методи коригират дисбалансите на връзката между SNP, броя на SNP на ген, размера на гена и множество тестове на независими пътища. Пермутацията обикновено се използва за определяне на вероятността за даден резултат, ако хипотезата за недействителност на връзката е невалидна. Въпреки това, колкото повече гени присъстват в определена генна група, толкова по-вероятно е да се наблюдават по-малки стойности на P. Освен това, като цяло, тези методи не тестват колко уникален е резултатът поради полигенната природа на много изследвани признаци. Това включва тестване дали даден път е значително свързан с даден признак, тъй като (1) той съдържа много гени и чертата е полигенна по природа, или (2) поради биологичната функция на пътя. Това може да бъде разрешено чрез тестване на асоциирането на съответните контролни генни групи спрямо целевите генни групи или пътища.

Целта на това проучване е да приложи подхода на функционалните генни групи за откриване на добре анотирани функционални генни групи, които са важни за риска от шизофрения. Синаптичната хипотеза за шизофрения 15, 16, 17, 18 е една от водещите хипотези в областта на шизофренията. Последните генетични открития подчертават значението на синаптичната дисфункция при шизофрения. 6, 12 Следователно тествахме официално дали група гени, участващи в пре- и постсинаптичната функция, са свързани с шизофренията и дали тази група е по-тясно свързана от произволно сглобени идентични генни набори, използвайки метод на „конкурентен” контрол., 19 In в допълнение към тестването на всички синаптични гени за връзка с риска от шизофрения, ние също тествахме 17 подгрупи на синаптична функция, определени въз основа на събиране на данни и експерименти. 11 Използвахме данни, генотипирани в проба 4 от извадката за контрол на случая на Международния шизофреничен консорциум (ISC) и набора от данни за шизофрения на Информационната мрежа на генетичните асоциации (GAIN).

резултатът

Синаптичните гени са значително свързани с риска от шизофрения?

Нито един SNP не е достигнал прага за геномна значимост в който и да е от трите набора от данни, използвайки анализ на целия асоцииран геном за всеки набор от данни поотделно (виж Допълнителен материал, част 1). Анализът на функционалните генни групи на всички 1026 синаптични гени заедно доведе до значителна връзка на общата група на пре- и постсинаптичните гени с риска от шизофрения. Това е особено и изключително важно за трите проби, когато се комбинират между проби, с комбинирана стойност на Р 7,6 × 10 −11. За всяка проба Σ-log (P), получен от първоначалния анализ с всички синаптични гени в горния край на емпиричното разпределение, беше много значим, като само една от 10 000 пермутации надвишаваше наблюдаваната Σ-log (P) за ISC_affy5, ISC_affy6 и GAIN набори от данни. (Вижте фигура 2).

Емпирично разпределение при нулевата хипотеза за отсъствието на връзка между единичен нуклеотиден полиморфизъм (SNP) и риска от шизофрения. Полученият при първоначалния анализ на всички синаптични гени Σ-log (P) е обозначен в червено.

Изображение в пълен размер

  • Изтеглете слайд на PowerPoint

Синаптичните гени са по-значимо свързани с риска от шизофрения, отколкото произволно изтеглени групи гени/генетични варианти?

Резултатите от петте контролни метода показват, че SNP в синаптичните гени са по-силно свързани с риска от шизофрения, отколкото всеки друг набор от произволно изтеглени гени. За нито един от методите за контрол не открихме комбинирана емпирична стойност на P, която е по-значима от комбинираната емпирична стойност на P от синаптични гени (вж. Фигура 3). „Емпиричната стойност P на комбинираната емпирична стойност P“ е във всички методи

дискусия

Основната ни цел беше да проверим дали генетичните вариации, свързани с риска от шизофрения, се натрупват във функционални генни групи, действащи в синапса. Показахме, че общата група гени, кодиращи протеини в синапса, е силно свързана с риска от развитие на шизофрения с комбинирана стойност на Р 7,6 × 10 −11. В допълнение, синаптичната генна група е по-силно свързана с шизофренията, отколкото която и да е от съответните генни контролни групи (P 11. Използвахме ръчно управлявана база данни от функционални генни групи, която има тенденция да съдържа по-актуална информация за анотиране на генната функция - особено за гени, експресирани в мозъка) Въпреки това, ние отбелязваме, че анотирането на генната функция е непрекъснато усилие и следователно анотирането на функционални генни групи непрекъснато се подобрява.

В допълнение към тестването на всички генетични варианти в синаптичните гени като групи, ние също тествахме подмножества на синаптичните функции и установихме, че трите подмножества на синаптичните функции водят предимно до асоциирането на синаптични генни групи с шизофрения; предаване на вътреклетъчен сигнал (P = 0,002), възбудимост (P = 0,009) и CAT сигнализация (P = 0,0024). По принцип тези асоциации са по-силни от асоциациите със съответните генни контролни групи, с изключение на CAT сигнализиране (метод 5, P = 0,06), което предполага, че поне някои групи са подобни по размер на CAT сигнализиращата група и съществуващите SNP в мозъкът е по-силно свързан с шизофрения, отколкото CAT сигналната група. Въпреки това, ние отбелязваме, че CAT сигналната група се припокрива с пътя на молекулите на клетъчна адхезия от базата данни на Киото енциклопедия на гени и геноми (KEGG), която преди това беше свързана с шизофрения в ISC. 12

Вътреклетъчната група за трансдукция на сигнала е най-силно свързана с риска от шизофрения и включва NRGN гена, който е един от най-важните локуси, идентифицирани в (независим) SGENE + GWAS 6, но - като ефект на единичен маркер - не под значимостта праг в отделни проби.текущ анализ. В пробите, включени в нашето проучване, всеки отделен SNP в групата на вътреклетъчната трансдукция на сигнала допринася много малко за риска от шизофрения. Комбинацията от техния принос обаче доведе до значителна връзка.

Вътреклетъчната трансдукция на сигнала в невроните и синапсите се характеризира с висока степен на кръстосани препратки. Голям брой начални стъпки, като активиране на много различни рецептори на клетъчна мембрана, водят до промени в относително ограничен брой ензими, генерирани от вторите пратеници (аденилил циклаза, фосфолипази) и ограничен брой втори посланици вътре в клетката (калций, цикличен аденозин монофосфат, цикличен гуанфосфат)., инозитол 1,4,5,5-трифосфат, разгледан в de Jong and Verhage 30). Следователно генетичните вариации в гените, кодиращи тези фактори, вероятно ще имат подобни биологични последици и адитивен принос към патогенезата.

Втората по важност функционална група (възбудимост) регулира йонните токове и мембранния потенциал, индуцирани от стационарно състояние и потенциал на действие. Много различни канали могат да допринесат, но всички позволяват преминаването на ограничен брой видове биологично значими йони. Следователно, както при групата гени за вътреклетъчна трансдукция на сигнал, вероятно е генетичните вариации в гените, кодиращи тези канали, да имат сходни биологични последици за клетъчната възбудимост и по този начин адитивен принос към патогенезата.

В това проучване ние изследвахме дали натрупаните ефекти на генетични варианти в множество гени могат да причинят дисфункция на биологична система (например вътреклетъчна трансдукция на сигнал), докато един генетичен вариант не е достатъчен, за да причини заболяване. Функционалните генни групи, които дефинирахме, се характеризират с излишък, който най-вероятно ще бъде постигнат чрез предишно дублиране на гена. С течение на времето могат да възникнат генетични мутации, които причиняват различни или по-малко оптимални протеинови функции, които могат да процъфтяват в генна група, което води до разнообразие или генетична хетерогенност. Гените в една и съща функционална група могат да бъдат функционално разменени до известна степен, когато други функционират неоптимално. Подобна излишък и хетерогенност осигуряват безопасни механизми, които правят функционалните генни групи - като повечето други биологични системи - здрави. Здравостта е функция, която позволява на системата да поддържа функциите си срещу вътрешни и външни повреди. 34, 35

Обикновено различни групи мутации могат да бъдат отговорни за дисфункцията при различни индивиди. В резултат на това индивидите с една и съща болест могат да имат напълно различен генетичен произход, съответстващ както на модела на полигенната болест, така и на модела на прага на заболяването, но силно ограничават анализа на GWAS с един маркер, тъй като намалява степента на ефекта на отделните SNP./гени. Когато се фокусираме върху функционална генна група, става по-малко важно кои конкретни гени носят мутацията, докато броят на гените, носещи мутацията, преди системата да започне да функционира, е много по-важен. По този начин стабилността, свързана например с синаптичните протеинови мрежи и техните основни гени, може да осигури биологично значими начини за тълкуване на идеята, че „хиляди гени са в основата на сложни черти“ и може да предостави важна информация за биологичните системи, важни в етиологията на заболяванията (виж допълнителното). 7).

Нашите текущи резултати показват, че няколко гена, участващи в синаптичната функция, са важни за шизофренията, осигуряват подкрепа за синаптичната хипотеза за шизофрения 15, 16, 17, 18 и предоставят предварителни доказателства за участието на биологични механизми, участващи в трансдукция на вътреклетъчен сигнал, възбудимост, и клетъчна адхезия и транссинаптични сигнални молекули при шизофрения.