cordance

  • елементи
  • абстрактно
  • ВЪВЕДЕНИЕ
  • Текущо проучване
  • УЧАСТНИЦИ И МЕТОДИ
  • участници
  • процедура
  • РЕЗУЛТАТИТЕ
  • Скала за оценка на депресията в Хамилтън
  • Theta Cordance
  • корелация
  • Процент-промяна
  • Съотношение на процентната промяна
  • Демографски характеристики и история
  • ДИСКУСИЯ
  • заключение
  • Допълнителна информация
  • PDF файлове
  • Допълнителна информация
  • Файлове с изображения
  • Допълнително изображение S1
  • Допълнително изображение S2
  • Допълнително изображение S3

елементи

  • биомаркери
  • депресия
  • Невронална физиология
  • Терапевтични средства

абстрактно

Дълбоката мозъчна стимулация (DBS) на субкалосното цингуларно бяло вещество (SCC) може да бъде ефективен подход към резистентна към лечение депресия (TRD), която иначе не реагира на по-конвенционална терапия, но DBS е инвазивна, скъпа и има потенциал за неблагоприятни ефекти потенциални биомаркери за предсказване на антидепресантния отговор преди интервенция. ЕЕГ в покой е регистриран при 12 пациенти с TRD преди началото на лечението, след 4 седмици SCC DBS и след 24 седмици SCC DBS. По-нисък първоначален сърдечен тета (FTC) на изходно ниво (и по-висок FTC на 4 седмици) прогнозира по-ниски резултати от тежестта на депресията на 24 седмици. По-голямото увеличение на FTC (изходно ниво - 4 седмици) прогнозира по-голямо намаляване на резултатите от тежестта на депресията впоследствие (4-24 седмици) и през цялото проучване (изходно ниво - 24 седмици). Предсказуемите връзки бяха топографски специфични за theta Cordance за челните електроди. По този начин, резултатите от това пилотно проучване предполагат, че изходните FTC и базовите промени са полезни като биомаркери за прогнозиране на 6-месечен клиничен отговор на SCC DBS към TRD.

В продължение на отворени проучвания (Kennedy et al., 2011; Lozano et al., 2008; Mayberg et al., 2005; Holtzheimer et al., 2012), в изследване на 10 еднополюсни и 7 биполярни пациенти с TRD, подложени на хроничен SCC DBS. Повторните исторически находки са свързани със значително намаляване на резултатите от тежестта на депресията при DBS. Въпреки това, поради инвазивността, цената и потенциала за неблагоприятни ефекти, е важно да се идентифицират биомаркери, които могат да предскажат антидепресант отговор преди интервенцията. Следователно, това проучване изследва потенциални биомаркери на антидепресантния отговор на SCC DBS при количествено покоен ЕЕГ (QEEG) за 12 пациенти в проучване, публикувано от Holtzheimer et al. (2012).

Настоящото изследване на потенциалните биомаркери на антидепресантния отговор на QEEG към SCC DBS се фокусира върху ритмите при тета честота (4-8 Hz). Тета честотите на ЕЕГ се генерират в човешкия мозък от различни източници, включително средната префронтална кора (PFC), предната цингуларна кора (ACC), хипокампус, амигдала, таламус, както и множество стриатални кортикални вериги (Asada et al., 1999; Князев, 2007; Sauseng и Klimesch, 2008). Тези структури (и тета трептенията) са функционално свързани с внимание, памет и учене; както и емоционална обработка и самопознание (Knyazev, 2007; Sauseng et al., 2010; Sauseng and Klimesch, 2008) - функции, характерно повлияни от депресивни разстройства. В допълнение, генераторите на тета вероятно се припокриват значително с разпределената лимбично-кортикална мрежа, която се смята за нефункционална при голямо депресивно разстройство - и която е насочена от SCC DBS за TRD (Mayberg, 2009) Поради тези причини тета QEEG мерките са избрани, за да има вероятност да имат предсказваща връзка с антидепресантния отговор на лечението с SCC DBS.

Всъщност много предишни проучвания са фокусирани върху фронталната линия на тета по отношение на депресивните състояния и техните промени в отговор на лечението с антидепресанти. Когато се използва електромагнитна томография с ниска разделителна способност, Korb et al. (2008) установяват, че плътността на текущия източник (CSD) в редица честоти, включително theta, локализирана до ACC и PFC, е по-висока при пациенти с голямо депресивно разстройство в сравнение със здравите контроли. В допълнение, Pizzagalli et al. (2001, 2002) и Mulert et al. (2007) установяват, че по-високият theta CSD на изходно ниво преди лечението, локализирано до рострален ACC, предсказва по-добър клиничен отговор на антидепресанти, в съответствие с констатациите, използващи PET мерки за регионален метаболизъм на глюкозата (Pizzagalli et al., 2003).

Друг метод за количествено определяне на информацията за честотата на ЕЕГ, който се използва широко за прогнозиране на клиничния отговор на антидепресанти, се нарича сърдечен (Leuchter et al., 1994). Cordance е линейна комбинация от нормализирана абсолютна мощност и относителна мощност в специфична честотна лента на определено място за запис (вижте Участници и методи за повече подробности), първоначално предложена като мярка за QEEG за откриване на корова деафферентация (напр. Лезии на бялото вещество) Theta Cordance се тълкува широко, за да отразява местното потребление на енергия в PFC и ACC (Leuchter and Cook, 2010). В предишни проучвания, при които пациентите са били лекувани с антидепресанти, прогнозите за намаляване на фронталната тета сърдечна честота (FTC) от изходното ниво преди лечението са предсказвали по-добър клиничен отговор (Bares et al., 2008, 2010, 2012; Cook et al., 2002, 2009; Hunter et al., 2010). Bares et al. (2012) също установяват по-високи FTC на изходно ниво при клинично отговорилите в сравнение с неотговорилите. Въз основа на тези предишни констатации, FTC е избран като вероятно да предскаже асоциации с антидепресант отговор на SCC DBS лечение.

Текущо проучване

ЕЕГ е регистриран в три времеви точки от 12 пациенти с TRD, подложени на SCC DBS лечение: на изходно ниво преди лечението, след 4 седмици DBS и след 24 седмици DBS. Теталните сърдечни стойности на предните и задните места за запис бяха оценени, за да се идентифицират потенциалните предиктори на антидепресантния отговор. Бяха разгледани два основни въпроса: (1) предсказа ли FTC антидепресант в началото на проучването и (2) ранните промени във FTC предсказаха ли антидепресант отговор? Очакваше се, че FTC в началото на лечението и промените в FTC скоро след началото на лечението ще предскажат антидепресант отговор на лечението с SCC DBS.

УЧАСТНИЦИ И МЕТОДИ

участници

Включени са данни от 12 пациенти, включени в проучването на SCC DBS за TRD (7 жени; средна възраст = 40, 42 години, SD = 9, 78) въз основа на горните критерии за допустимост (Holtzheimer et al., 2012). Накратко, пациентите са диагностицирани или с тежко депресивно разстройство (n = 9), или с биполярно II разстройство, депресия (n = 3), които са имали текущ депресивен епизод в продължение на поне 12 месеца, не са успели поне четири подходящи антидепресанти, включително електроконвулсивна терапия, и не са имали други големи психиатрични или медицински съпътстващи заболявания (допълнителни демографски характеристики и история на пациентите са изброени в таблица 1). Пациентите остават на настоящите лекарства в дози, които са били стабилни поне 4 седмици преди операцията на DBS и 24 седмици активна DBS. На пациентите са предписани различни лекарства, в много случаи общи антидепресанти и стабилизатори на настроението. Протоколът за изследване е одобрен от Институционалните съвети за преглед в Технологичния институт в Джорджия и Университета Емори. Участниците дадоха писмено информирано съгласие.

Маса в пълен размер

процедура

DBS. Параметрите на DBS бяха сходни и в двата момента след входната стойност на предварителната обработка (130 Hz, широчина на импулса 90 ms, ток 6-8 mA). Допълнителни подробности относно местоположението на анатомичната целева мозъчна тъкан, хирургическа намеса, имплантиране на електроди, параметри на стимулация и др. Те са докладвани в Holtzheimer et al. (2012), както и в Mayberg et al. (2005) и Hamani et al. (2009). За да се избегне грубият темп на артефакт, DBS се прекъсва непосредствено преди всяка сесия на ЕЕГ запис (и се рестартира в края). Нито един от пациентите не е имал остри поведенчески промени или съобщения след спиране на DBS.

Скала за оценка на депресията в Хамилтън (HDRS). 17-елементният HDRS (Hamilton, 1960) е използван за оценка на тежестта на депресията по време на проучването. За следващите анализи бяха изследвани резултатите на HDRS, най-близки до времето за запис на ЕЕГ.

Електрофизиологично записване и офлайн обработка на данни. За да се сведе до минимум потенциалната сънливост по време на ЕЕГ запис в покой, пациентите седяха на работно място и бяха помолени да държат очите си отворени, като същевременно поддържаха кръстосана фиксация, разположена централно на монитора на компютъра. Освен това изследовател присъства в стаята по време на ЕЕГ запис, за да наблюдава сънливостта на пациента. ЕЕГ се записва от всеки участник в стаята в продължение на 4 минути с помощта на усилвателна система BioSemi Active-Two (Амстердам, Холандия). Данните са цифровизирани при 1024 Hz. Потенциалите на главата са записани от 32 канала: FP1/2, F7/8, F3/4, Fz, C3/4, Cz, P7/8, P3/4, Pz, T7/8, O1/2, Oz, AF3/4, FC1/2, CP1/2, PO3/4, FC5/6 и CP5/6. Останалите два електрода бяха в нормален режим и бяха задвижвани от десния крак. Вертикалната електроокулограма (EOG) се изчислява офлайн като разлика между електродите, разположени над и под лявото око. Хоризонталната EOG се изчислява офлайн като разлика между електродите, разположени на външните кантони на лявото и дясното око.

Офлайн скалповите канали са препратени към биполярни канали с техните непосредствени съседи (напр. F4-F8, F4-AF4, F4-FC6, F4-FC2). Цифровото филтриране се извършва офлайн, като се използва филтър на Батъруърт с нулево фазово изместване от 0,1 - 50 Hz (12 dB/oct). Непрекъснатият ЕЕГ е разделен на 4 s сегменти. Сегментите бяха коригирани на изходно ниво, като средната стойност за първите 50 ms от епохата беше нула. Корекцията на артефакти беше извършена чрез отхвърляне на сегменти от всички биполярни и EOG канали, съдържащи активност по-голяма от ± 200 μV. След това се извърши бързо преобразуване на Фурие (FFT) в областта на мощността с прозорец на Хаминг с 50% припокриване. Резултатите от FFT са осреднени за всички сегменти, за да се постигне средна производителност за 4-минутна сесия на запис.

Тета сърдечност. Зависимият тета на сърдечната честота измерва комбинираната абсолютна и относителна мощност в тета честотната лента (Cook et al., 2009). Отначало средната мощност беше в четири честотни ленти, включително делта (0,5-3,5 Hz), тета (3,5-5,5 Hz), алфа (7,5-12,5 Hz) и бета (12,5 –20 Hz) за биполярни двойки съседни електроди за получаване на абсолютна мощност за всяка честота, за всеки електрод, за всеки отделен човек. След това относителната тета мощност на всеки електрод беше получена чрез разделяне на абсолютната тета мощност на общата мощност, изчислена в четирите честотни ленти. След това абсолютната и относителната стойност на тета мощност при всеки електрод се нормализира чрез разделяне на максималните абсолютни и относителни стойности на тета мощност, записани в набора от електроди за всеки отделен човек.

След това се изчисляват нормализираните абсолютни и относителни стойности на тета сила ("Anorm" и "Rnorm"), за да се получи тета електрод за всеки от трите предни електрода (F3, Fz и F4), съгласно формулата, предоставена от Cook et al . al (2009): C Ordance (s, f) = Anorm (s, f) + Rnorm (s, f), където s и f се отнасят до място и честота. И накрая, зависимата скорост на FTC беше получена чрез осредняване на стойностите на тета Cordance, получени за електроди F3, Fz и F4. За да се оцени топографската специфичност на резултатите, също е получена зависима мярка на задната тета кордация (PTC) чрез осредняване на стойностите на корданта на електроди P3, Pz и P4 (изчислена по метода, описан само за F3, Fz и F4).

РЕЗУЛТАТИТЕ

Скала за оценка на депресията в Хамилтън

Клиничният отговор се определя като

50% намаление на HDRS от изходното ниво преди лечението. Според този критерий, след 24 седмици DBS, шест пациенти и 6 неотговорили са класифицирани като клинични отговори. Таблица 2 изброява HDRS в три времеви точки. Контрастите на Хелмерт показват, че при респондентите HDRS първоначално е различен в сравнение с по-късните времеви точки, F (1, 5) = 25, 66, p = 0, 004, η p 2 = 0, 84 и различен след 4 седмици в сравнение с 24 седмици, F (1 5) = 48, 60, p = 0, 001, rp2 = 0, 91. HDRS при неотговарящите първоначално се различава в сравнение с по-късните часови точки, F (1, 5) = 27, 33, p = 0, 003, η p2 = 0, 84, но не след 4 седмици в сравнение с 24 седмици, F (1, 5) = 1, 42, p = 0, 287, rp2 = 0, 22.

Маса в пълен размер

Theta Cordance

Маса в пълен размер

Процент-промяна

ДИСКУСИЯ

SCC DBS изглежда обещаващ подход към TRD, но е инвазивен, скъп и има потенциал за неблагоприятни ефекти. Поради това е важно да се идентифицират потенциалните биомаркери, за да се предскаже антидепресантният отговор на лечението с DBS преди интервенция. Това проучване изследва полезността на FTC в покой в ​​началото и ранните промени по време на лечението, за да се предскаже антидепресант отговор на DBS. Бяха разгледани два основни въпроса: (1) предсказа ли FTC антидепресант в началото на проучването и (2) ранните промени във FTC предсказаха ли антидепресант отговор? Очакваше се, че FTC в началото на лечението и промените в FTC скоро след началото на лечението ще предскажат антидепресант отговор на лечението с SCC DBS. В отговор на тези въпроси беше установено, че: (1) по-ниски FTC на изходно ниво (и по-високи FTC на 4 седмици) прогнозират по-добър антидепресант отговор след 24 седмици и (2) ранни увеличения на FTC (изходно ниво - 4 седмици) по-добри антидепресанти отговор впоследствие (4-24 седмици) и по време на проучването (изходно ниво - 24 седмици).

Трябва да се подчертае, че FTC тук "предсказва" антидепресант в два смисъла: статистическа връзка и освен това приоритет във времето. Следователно може да се предположи, че промените в FTC може да са били част от причинно-следствената верига от събития, свързващи SCC DBS с последващи промени в тежестта на депресията. За разлика от това, PTC (след 24 седмици) се свързва едновременно с антидепресант отговор (след 24 седмици) и следователно е само „предсказващ“ отговор на антидепресанта от гледна точка на статистическа връзка. Като цяло резултатите предполагат картина, в която ранните увеличения на FTC отразяват началото на процеса на нормализиране на PFC и/или ACC, успоредно с текущия SCC DBS, което води до последващо намаляване на депресията. PTC изглежда е свързан само с тези събития. DBS механизмите се изучават най-добре с помощта на методи с по-висока разделителна способност и ще изискват обширни техники за моделиране на данни с по-висока плътност - анализи, които надхвърлят обхвата на този доклад. Подобна работа вероятно ще изисква моделиране на мрежовата динамика и не непременно състоянията на един регион в изолация. Бъдещите проучвания ще се стремят да свържат съвместно придобитите PET и ЕЕГ за справяне с тези проблеми.

Поради малкия размер на извадката и важността на точното определяне на естеството на биомаркерите за потенциални клинични приложения, повторението на настоящите констатации е от решаващо значение. Настоящите констатации обикновено са в съответствие с предишните в най-широкия смисъл, че FTC на изходно ниво преди лечението и промените в FTC от изходното ниво силно предсказват последващ антидепресант отговор. Настоящите констатации обаче до известна степен са в противоречие с предишните на по-подробно ниво. По-конкретно, в предишни проучвания, при които пациентите са били лекувани с антидепресанти, намаляването на FTC от изходното ниво е предсказвало по-добър клиничен отговор (Bares et al., 2008, 2010, 2012; Cook et al., 2002; Hunter et al., 2010) . Освен това Bares et al. (2012) установи по-висок FTC на изходно ниво при клинично отговорилите в сравнение с неотговорилите. По същия начин Pizzagalli et al. (2001, 2002) и Mulert et al. (2007) установяват, че по-високият theta CSD на изходно ниво преди лечението, локализирано до рострален АСС, предсказва по-добър клиничен отговор на антидепресанти.

За разлика от това, това проучване установи, че: (1) по-нисък FTC на изходно ниво и (2) ранни увеличения на FTC от изходното ниво са свързани с по-добър клиничен отговор на SCC DBS. По-нататъшни проучвания ще бъдат необходими за изясняване на очевидните разлики между тези находки и тези, съобщени преди това в други депресивни подгрупи, лекувани с различни лекарства. Предвид някои възможни причини за тези очевидни несъответствия, първо трябва да се припомни, че много потенциални невронни генератори, включително умерен PFC и рострален ACC, допринасят за текущите мерки за FTC. В допълнение, тета активността може да корелира между ACC и PFC (Pizzagalli et al., 2003). Не е възможно да се определи дали настоящите резултати се дължат на преките ефекти на DBS върху анатомичната цел на директната стимулация или някъде надолу по веригата в разпределената лимбично-кортикална мрежа за регулиране на настроението и регулиране на влиянието, за което се смята, че е нефункционално при TRD ( Mayberg, 2009). Ако може да се приеме, че настоящите мерки на FTC отразяват значителен принос на PFC, констатацията, че увеличението на FTC, предсказано от намаления на депресията, би имало смисъл и освен това би било в съответствие с представата за хипофронталността като причинен механизъм в етиологията и поддържането голяма депресия. разстройство и TRD.

Въпреки че механизмът на действие върху SCC DBS не е добре известен, вероятно е да се различава от механизма на различни антидепресанти, които са изследвани в предишни проучвания. В този контекст уникален аспект на настоящата група пациенти е, че не всички преди са реагирали на антидепресанти, подобни на изследваните в предишни доклади, както и на ЕСТ. Освен това, пациентите в тази проба също са били нетипични по отношение на тежестта на заболяването, хронифицирането и резистентността към лечението. Други характеристики, които биха могли да разграничат настоящата извадка от пациенти от пациенти в предишни проучвания, включват факта, че всички пациенти са получавали различни лекарствени терапии едновременно с DBS и че пациентите с подтипове на еднополюсна и биполярна депресия са били смесени. Някои от тези потенциални ефекти обаче са статистически оценени в този доклад (брой предишни депресивни епизоди, брой текущи лекарства и униполярна/биполярна диагноза) и не е установено, че имат значителен ефект върху прогнозната връзка между FTC и антидепресантния отговор. Въпреки това не могат да бъдат изключени възможни ефекти върху свойствата на пробата; следователно са необходими независими репликации с по-големи проби.

заключение

FTC на изходно ниво преди лечението и промените в FTC в началото на лечението имат потенциална полза като биомаркери за прогнозиране на 6-месечен клиничен отговор на SCC DBS за TRD.