Меланомът е тумор, който е резултат от трансформацията на меланоцит, клетка, произвеждаща пигмент. Въпреки че представлява само 4% от кожните тумори, той причинява 79% от смъртните случаи от кожни тумори (1).
ЕПИДЕМИОЛОГИЯ
Меланомът принадлежи към туморите със значително увеличаващ се брой. Честотата се увеличава с 3% всяка година през последните 30 години. В момента тя варира от 0,2/100 000 жени в Индия до 42/100 000 в Северна Куинсланд, Австралия (2, 3). При мъжката популация честотата варира от 0,5 до 49 на 100 000 жители. В Чешката република честотата през 2002 г. е 10,5/100 000 при мъжете и 9,6/100 000 при жените (1). Поради ранното откриване на меланом, смъртността се увеличава значително по-бавно от честотата (Фигура 1). Това вероятно е свързано с нарастващото откриване на меланоми в ранните етапи. В допълнение към вече споменатите географски различия, епидемиологията се влияе и от пола, възрастта (пикове между 30-40 и 55-70 години) и расовите различия (5).
ЕТИОПАТОГЕНЕЗА
Трансформацията на меланоцит в меланом може да бъде разделена на няколко етапа. При първата се наблюдава анормален растеж и пролиферация на неоцити, които образуват гнезда с различна степен на дисплазия. Следващата стъпка е злокачествената трансформация на клетките в атипични меланоцити. На този етап туморът се разпространява радиално в епидермиса и може да достигне до дермоепидермалния интерфейс (така наречената радиална фаза на растеж). Постепенно туморът нахлува в дълбините на дермата (фаза на вертикален растеж). Последният етап е инвазията на туморни клетки в лимфните или кръвоносните съдове (Фигура 2) (6).
Развитието на меланома е следствие от нарушено от околната среда нарушаване на клетъчните механизми за генетичен контрол. Хромозомните аберации на хромозоми 1, 6, 7, 9, 10 и 11 са описани както в спорадични, така и в семейни меланоми. Фототипът и естествената защита на кожата срещу UV лъчение са генетично обусловени (7). Идентифицирани са два предполагаеми гена, които влияят върху регулирането на циклинозависимите кинази (CDKN2A) върху хромозома 9p21, медиирани от кодиращия протеин p53 и CDK4 върху хромозома 12q14 (8). Мутацията CDKN2A е вероятно да се появи при фамилни и множествени меланоми. Показателно е, че повечето меланомни клетъчни линии съдържат мутации в гена BRAF (70%), който е ключов компонент на RAS пътя, който пречи на клетъчните реакции на UV излагане. RAF киназата е известна също като инхибитор на апоптозата. Мутациите в онкогени като BCL-2, BRAF, NRAS и други са обект на изследвания през последните години. Значението им се крие и във факта, че те служат като терапевтични цели. Сред факторите на околната среда UV радиацията играе доминираща роля, особено в UVB (260 - 320 nm) и UVA (320 - 400 nm) ленти. Въпреки че точният механизъм на UV-индуцираната канцерогенеза не е известен, изследванията през последните години донесоха значителна промяна в знанията в тази област.
Следното се използва патогенетично:
• генотоксични увреждания,
• митогенен ефект,
• и загуба на имунологично наблюдение (9).
Следователно трансформацията на пигментирания невус в меланом се дължи на взаимодействието на генетични фактори, излагане на ултравиолетови лъчи и промени в микросредата. Молекулярно-биологичните методи за изследване показват, че микросредата играе важна роля в процеса на злокачествена трансформация на меланоцитите. Описани са промени в експресията на адхезионни молекули, като кадерини и бета-интегрини, които улесняват инвазията на туморни клетки. Свръхекспресията на растежни фактори и цитокини също участва в трансформацията и инвазията (bFGF - основен растежен фактор за фибробластите, HGF - растежен фактор за хепатоцитите, PDGF - растежен фактор, получен от тромбоцити, интерлевкин-8 и други) (6, 10, 11).
РИСКОВИ ФАКТОРИ
1. Излагане на слънце. Много изследвания потвърждават връзката между излагането на слънце и меланома. Съобщава се, че до две трети от меланомите може да са свързани с излагане на слънце. Изглежда, че рисковите групи са тези с тенденция към изгаряния на кожата (фототип I) и повтарящи се епизодични изгаряния на кожата до 18-годишна възраст (7, 12).
2. Важен фактор за развитието на меланома също е брой и размер на невуси. Броят на невусите е генетично обусловен, но може да бъде модифициран чрез излагане на слънце в детска възраст. Мансфийлд заявява, че наличието на пет невуса с диаметър над 6 mm увеличава риска от меланом трикратно. В допълнение, рискът се увеличава с броя на атипичните невуси (13). Според Тъкър наличието на единични диспластични невуси увеличава риска от меланом 2,3 пъти, докато наличието на повече от пет лезии се увеличава до десет пъти. Вродените гигантски невуси (над 20 сантиметра) също са рисков фактор (14).
3. Поява на меланом в семейството и личната история на пациента. Приблизително 10% от пациентите имат меланом при близък роднина. Семейната поява на меланом може да бъде генетично обусловена (например мутации в туморния супресорен ген CDKN2A). Поради анамнестичните рискове се препоръчва изследване на свързани пациенти с меланом. Наличието на меланом в личната анамнеза е индикация за последователна диспансаризация на други пигментирани лезии.
4. Други рискови фактори. Xeroderma pigmentosum е важен, но за щастие много рядък фактор. Други фактори представляват относителен риск. Те включват бременност, по-напреднала възраст, продължителна PUVA терапия (повече от 250 приложения) и някои фенотипни фактори, като фототип I (15).
ДИАГНОСТИКА
Диагнозата меланом е разделена на пребиотик а биопсия. Пребиопсията включва клинични изследвания, дерматоскопски изследвания, сонография на кожата и други неинвазивни образни методи (конфокална микроскопия, оптична кохерентна томография). Дерматохистопатологичното изследване и изследването на лимфните възли на сентинела са включени в биопсичната диагностика (16).
А. Пребиотична диагностика
Клинична диагностика
Диагностиката на меланома в типичните случаи не създава проблеми. В нетипични случаи обаче често е източник на диагностични грешки. Урбанчек и др. анализира честотата на диагностичните меланомни грешки в кохорта от 936 пациенти. Неправилна диагноза е открита при 16% (17).
Учебниците разделят четири основни морфологични типа меланом (17):
• повърхностно разпространение (60 - 70%),
• нодуларен (15 - 30%),
• злокачествен меланом на лентиго (4 - 10%),
• акролентигинозен (2 - 8%, с по-висок дял при азиатци и чернокожи),
• други, не подлежащи на класификация.
От атипичните форми амеланотичният меланом причинява най-големи проблеми. Диагностичните затруднения могат да бъдат причинени и от атипични места, например в капилярите и лигавиците. Примери за атипични меланоми са показани на фигура 1. 4.
Дерматоскопия
Дерматоскопията (син. Епилуминесцентна микроскопия, повърхностна светлинна микроскопия) е широко използван неинвазивен in vivo метод от 90-те години на миналия век и сега се счита за рутинен преглед (20).
Принципът на дерматоскопията е аналогичен както на отоскопията, така и на ендоскопските методи. Дерматоскопът е лупа, която показва структури, които не се виждат с просто око благодарение на осветеността и увеличението от 10 - 20 пъти. Подчертаването на промените в по-дълбоките слоеве на епидермиса, дермоепидермалната връзка и папиларната дерма улеснява използването на потапяне (19). Дерматоскопите използват - в зависимост от вида на устройството - поляризирана и неполяризирана светлина. Докато неполяризираната светлина показва по-добри повърхностни структури, поляризираната светлина не показва горните 0,06 - 0,1 мм от кожата и се използва за откриване на по-дълбоки структури като колагенови снопове или съдове.
Дерматоскопията увеличава диагностичната чувствителност на меланомите с 10-27% и значително намалява броя на ненужно изрязаните доброкачествени лезии (21, 22, 23). В проучването на Vestergaard диагностичната точност на откриване на меланом с дерматоскоп е 90%, а с просто око само 74% (21).
Дерматоскопската диагноза включва три аспекта: когнитивен аспект, представляващ оценка на цялостните свойства на лезията, сравнителен аспект, представляващ еволюцията на лезията (така нареченото грозно патешко явление) и интерактивен, позволяващ сравнение на последните промени (24) . Дерматоскопската диагноза има две основни стъпки. Първата стъпка е диференциацията на пигментните и непигментните лезии. Chen съобщава за 85% чувствителност и 94% специфичност на първата стъпка (25).
Втората стъпка е да се оцени доброкачествената или злокачествената природа на пигментираната лезия (Фигура 5).
Примери за дерматоскопски изображения са показани на фигури №. 6 и 7.
Най-простата и на практика най-използваната оценка на дерматоскопска находка се прави въз основа на правилата ABCD (асиметрия, граница, цвят, диаметър), които се измерват и умножават по подходящия коефициент. Резултатът е сбор от отделните елементи и се нарича общ дерматоскопски резултат - TDS (26). Тъй като системите за точкуване в обичайната практика отнемат много време и се използват само в ограничена степен, диагнозата се определя въз основа на морфологичен анализ на лезията, т.нар. анализ на модела. Това, освен доброто познаване на дерматоскопската морфология, изисква, разбира се, и голям опит. Докато при обучените дерматолози дерматоскопията увеличава диагностичната точност на откриването на меланома, без да удължава значително времето за изследване, при нетренирани лекари тя може да намали правилната диагноза (28). Добър и спестяващ време метод, подходящ за скринингови и контролни прегледи при пациенти с голям брой невуси, е фотографирането на цялото тяло, което не се извършва в Словакия (27).
Сонография на кожата
Други методи за разследване
Рефлексна конфокална микроскопия (RCM). Това е изследване на епидермиса и папиларната дерма in vivo с резултат, приближаващ се до хистологичната картина. Ниско енергийният лазер се прилага на петна и открива отражение на светлинното петно през перфориран филтър. Поредица от хоризонтални разфасовки с дебелина 2 - 5 µm, до максимум 200 - 300 µm, t. j. в папиларната дерма. Оптичните влакна RCM използват или метод на отражение, основан на различното отражение на меланозомни и меланинови структури, или метод на флуоресценция, при който разпределението на специфични маркирани с флуоресцеин антитела е различно. Меланинът и меланоцитите са подходящи целеви структури за откриване на конфокална микроскопия. RCM се използва като допълнителен диагностичен метод от втора линия за дерматоскопско изследване (29). В момента се разработват алгоритми за диагностика на меланом с помощта на RCT. Въпреки факта, че това е обещаващ метод, недостатъкът е високата цена на устройството и необходимостта от дългосрочно обучение на следователя. Методът на разследване е свързан с няколко европейски центъра. Мета-анализът на този метод за изпитване показва чувствителност от 93% и специфичност от 76% (30).
Понастоящем оптичната кохерентна томография и ядрено-магнитен резонанс на кожата са по-скоро експериментален метод, който е обвързан със силно специализирани работни места. Не се очаква тяхното значително навлизане в рутинната практика.
Б. Диагностика на биопсия
Хистопатологичната диагноза на меланома е основна предпоставка за оптимално лечение. Изисква тясно сътрудничество между клиницист и патолог. Оценката на находката от опитен дерматохистопатолог, ерудит в областта и зачитане на съвременните познания, предоставя на клинициста най-ценната диагностична информация.
Хистопатологичното заключение трябва да включва следните параметри:
1. хистологичен подтип на тумор,
2. Дебелина на тумора в милиметри (Breslow) - най-важната прогностична характеристика,
3-та дълбочина на инвазия според Кларк (Таблица № 1) - с изключение на някои специални случаи, определянето не е важно,
4. наличие/отсъствие на язва,
5. хоризонтална/вертикална фаза на растеж,
6. интензивност на лимфоцитния инфилтрат,
7. митотичен индекс (брой митози на mm 2),
8. наличие на лимфна/съдова пролиферация + - периневрална пролиферация,
9. наличие/отсъствие на регресия,
10. наличие на остатъци от невронни структури.
Примери за хистопатологичната картина на меланома са показани на фигури №. 9 и 10.
В случаите, когато не може да се постави диагноза с основно оцветяване с хематоксилин-еозин (напр. Амеланотичен, десмопластичен меланом, дребноклетъчни тумори), е показано имунохистохимично изследване. Най-често използваните имунохистохимични маркери са протеин S-100 и моноклонални антитела срещу HMB-45, Melan A/Mart-1 и Ki-67. Всяко от имунохистохимичните петна има специфично диагностично значение. През последните години са разработени молекулярно генетично инвазивни и неинвазивни методологии за повишаване на диагностичната точност. Пластирен неинвазивен тест за откриване на иРНК на два специфични за меланома гени е разработен експериментално и бъдещето ще покаже потенциалното му използване на практика (31).
Във връзка с въвеждането на нови целеви терапии, молекулярното типизиране на меланома става все по-важно. Най-често срещаните включват изследване на мутации на онкогени и BRAF протоонкогени, включително MEK, PD1-лиганд и c-kit при първични тумори и метастатични огнища.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
През последните години диагнозата меланом премина на по-високо ниво. Във връзка с таргетните терапии и имунотерапиите се говори за т.нар терагностика, терапия, свързана с диагностика. Въпреки въвеждането на съвременни инструментални методи за изследване, диагностичните грешки не са рядкост. В чужбина има тенденция да се оценява точността на диагностиката на специализирани работни места с помощта на различни статистически инструменти, като например диагностичния индекс на меланома. Оттук и необходимостта от по-интензивно и систематично обучение на дерматолози, хирурзи и общопрактикуващи лекари.