бендамустин

елементи

  • Трансплантация на костен мозък
  • Клетъчна сигнализация
  • химиотерапия
  • миелом

Въпреки последните големи терапевтични постижения при множествения миелом, регресията/прогресията на рефрактерните заболявания, особено след авто-SCT, остава неудовлетворено предизвикателство в тази област. Генетично се съобщава за честа мутация на RAS при миелом. 1 В допълнение, пациентите с NRAS мутация са свързани с намалена чувствителност към бортезомиб. 2 Следователно е насочена целевата терапия за активиране на RAS. Сорафениб е мултикиназен инхибитор, насочен към активиране на RAS. От друга страна е доказано, че бортезомиб възстановява хемочувствителността към алкилатори при рефрактерен миелом. 4 Тази статия представя пациенти с миелом, устойчив на бортезомиб и леналидомид с ERK1/2 активиране поради мутацията V600E BRAF, което доведе до устойчив отговор на сорафениб, но последващата комбинация бортезомиб/бендамустин/дексаметазон (VBD) осигури PR.

Лечение и серумен IgG отговор по време на заболяването. Пациентът постигна само 20% парапротеинов отговор след осем цикъла на VTD и преходен, но постоянен PR на RD, който в крайна сметка беше устойчив на VRD. Много добър PR беше постигнат с авто-SCT, но заболяването прогресира 9 месеца по-късно, при което As203/dex започна без отговор. Извършена е аспирация на BM, която разкрива конститутивна ERK активация и следователно е инициирана на VSD с неопределен незначителен отговор. Болестта продължи въпреки спасяването на PAD, но достигна PR до VBD.

Изображение в пълен размер

Кариотипът на пациента, мутацията на RAS/RAF, метилирането на RASSF1A и активирането на ERK1/2. FISH за усилвател (1q21), del (17p), t (4; 14) и t (14; 16) показват само наличието на ампер (1q21). Последователността на NRAS, KRAS и BRAF показва мутация V600E BRAF. Специфична за метилиране PCR показва неметилиране на промотора RASSF1A (UU). Western blot анализ на CD138 сортирани BM плазмени клетки показва активиране на ERK1/2. ++, фосфо-ERK1/2 положителен; UU, неметилиране; WT, див тип. Клетките HeLa и KMS-12-BM служат като положителни и отрицателни контроли за активиране на ERK.

Изображение в пълен размер

Доказано е, че този пациент е устойчив на бортезомиб и леналидомид дори по време на индукция. Въпреки постигането на много добър PR след авто-SCT, болестта му прогресира 9 месеца след auto-SCT, което показва силно рефрактерен миелом, както се вижда от прогресията на агресивното заболяване с бързо нарастващи нива на IgG. Освен това, с напредването на болестта му в рамките на 9 месеца след авто-SCT, миеломните клетки вероятно са били хеморефракционни в допълнение към бортезомиб, талидомид и леналидомид за високи дози мелфалан. За съжаление, карфилзомиб и помалидомид не са налични. Следователно бяха обмислени нови терапии за рецидив вместо конвенционална химиотерапия.

Бендамустинът е химичен хибрид от азотна горчица и бензимидазол и следователно има свойствата както на алкилиращ, така и на пуринов аналог. Бендамустинът не е устойчив на други химиотерапии и е ефективен при ленив неходжкинов лимфом, ХЛЛ и миелом. 12 По-рано показахме, че бортезомиб може да възстанови хемочувствителността при пациенти с миелом, рефрактерен на множество химиотерапевтици, 4 поради което те използват VBD с бърз прогресивен рецидив при терапия, базирана на бортезомиб, при този пациент. В съответствие с кръстосаната си устойчивост към други алкилиращи агенти, тази PR комбинация постига бендамустин. Последните проучвания на бендамустин/преднизолон при рецидив/рефрактерен миелом наистина показват умерена степен на отговор 13, но много по-висока степен на отговор (60%) се постига с комбинацията на бортезомиб с бендамустин и дексаметазон. 14 И накрая, обосновката за употребата на бортезомиб при резистентни към бортезомиб пациенти се основава на данни in vitro и in vivo, доказващи възстановяването на хемочувствителността на алкилиращите агенти в хеморезистентните миеломни клетки. 4

Функционално проверено активиране на RAS-RAF-MEK-ERK сигнализиране може да бъде свързано с мутация BRAF V600E вместо с мутация KRAS/NRAS или хиперметилиране RASSF1A. Сорафениб не е достатъчно силен, за да предизвика значителен отговор в този случай на активиране на RAS поради мутация на BRAF и поради това изисква опит за вемурафениб. VBD е активен режим дори при пациенти с миелом, които са резистентни към режими на базата на бортезомиб или леналидомид, различни от високи дози мелфалан.

съгласие

От пациента е получено писмено информирано съгласие за публикуване на този доклад. Копие от писменото съгласие е на разположение за преглед от главния редактор на това списание.