абстрактно

Епидемиология на псориазис: общ преглед

Псориазис вулгарис е често срещано възпалително и хиперпролиферативно кожно заболяване, което засяга повече от 4 милиона американци (около 2%) на приблизителна цена от 1,6 до 3,2 милиарда долара годишно. Кожните прояви на псориазис са неприятни и очевидни, което има много негативен ефект върху качеството на живот. Повечето от 150 000 нови случая, диагностицирани в САЩ всяка година, се наблюдават при лица на възраст под 30 години, а 10 000 от тях са при лица на възраст под 10 години. Освен това до 40% от псориатичните пациенти причиняват псориатичен артрит (PsA) и 5% от тях имат тежък и деформиращ артрит. 4

Клиничната и генетична епидемиология на псориазиса е подробно прегледана 5, 6, 7, 8 и ще бъде разгледана накратко тук. Предложени са две форми на псориазис, които се различават по възрастта на началото, като ранното начало (~ 40 години) е по-вероятно да бъде фамилно, тежко и свързано с HLA-Cw6. Пиковата възраст на началото на заболяването е началото на двадесетте години. Двойни проучвания, родословни изследвания и анализ на риска от рецидиви поддържат многофакторен модел на наследственост, с основен локус на податливост (податливост към псориазис 1 или PSORS1), разположен в основния комплекс за хистосъвместимост (MHC) и други локуси, разположени в целия геном. Очевидно има роля за фактори на околната среда като травма, стрес и инфекции като стрептококов фарингит (вж. Преглед 5). PsA е дори по-силно засегнат от гени, отколкото псориазис вулгарис. 10, 11

Клиничните варианти на псориазис включват хроничен плакатен псориазис, кучешка чума, локализиран пустулозен псориазис, обратен псориазис, себопсориазис и генерализиран пустулозен псориазис, както и палмоплантарна пустулоза. Хроничната болест на плаката е най-честата форма. Клиничните прояви на псориазис могат да се променят с течение на времето при всеки човек. Промени в ноктите (зацапване, ониходистрофия и/или маслени петна) са наблюдавани при приблизително 50% от пациентите с псориазис. Гутатичният псориазис се характеризира с внезапна поява на стотици малки папули, със спонтанно разрешаване в около половината от случаите, а другата половина преминава в хроничен плакатен псориазис. Свързването на псориазис с HLA-Cw6 е дори по-силно, отколкото при хроничен плакатен псориазис. Генерализираният пустулозен псориазис проявява същите асоциации на HLA (човешки левкоцитен антиген), които се срещат при псориазис от тип плака. За разлика от това, палмоплантарната пустулоза не се свързва с HLA-Cw614 и рядко се свързва с типични псориатични плаки. Следователно изглежда, че е отделен субект. PsA обикновено представлява възраст от 35 до 45 години, обикновено, но не винаги, след появата на кожно заболяване. При повече от 80% от пациентите заболяването е олигоартикуларно и асиметрично.

Оста Th1 - Th17: нови виждания за патогенезата на псориазис

геном

Взаимодействие между Th1 клетки, продуциращи интерферон-y (IFN-y) и Т-клетки, продуциращи интерлевкин (IL) -17 при псориатични лезии. IFN-γ, продуциран от Th1 клетки, стимулира миелоидни антиген представящи клетки (APC) и/или макрофаги да произвеждат IL-23, който заедно с IL-1 стимулира оцеляването и разширяването на Т клетки, експресиращи IL-17 и/или IL-22, Влизащите CD8 + Т клетки, експресиращи тези цитокини в епидермиса, са свързани с повишена епидермална хиперплазия и производството на вродени имунни пептиди като човешки β-дефензин 2 (HBD-2). От, 24 с разрешение.

Изображение в пълен размер

Асоциация за сканиране на геномния псориазис

С появата на HapMap, 26 сега имаме гъста карта на милиони единични нуклеотидни полиморфизми (SNP), от които да избираме, а масивните технологии за генотипиране на пропускливост позволяват 100 000-1 000 000 SNP да бъдат икономически характеризирани при хиляди индивиди. В очакване на това развитие, през 2003 г. ние преориентирахме нашия експериментален подход от свързване към асоцииране и решихме да съберем голям брой случаи и контроли вместо семейства. През 2006 г. установихме многоцентрово сътрудничество с Dr. Ан Боукок от Вашингтонския университет в Сейнт Луис и Dr. Джералд Крюгер от Университета в Юта, за да проведе проучване върху геномната асоциация (GWAS) на псориазис. CASP). Финансирани сме от Информационната мрежа на генетичната асоциация (GAIN), публично-частно партньорство, създадено за улесняване на прилагането на GWAS и бързото разпространение на резултатите от него. Обединихме се с пет други групи сътрудници, заинтересовани от псориазис вулгарис и PsA, за да проведем силно проучване за репликация въз основа на резултатите от GAIN. Резултатите от това проучване бяха публикувани наскоро 28 и ще бъдат обобщени накратко тук.

Горен панел: Резултати от изследване на генома на Псориазис на съвместна асоциация (CASP GWAS) спрямо хромозомно положение. Сайтовете, които бяха наблюдавани и показаха убедителни доказателства за асоцииране в репликационно проучване, са маркирани в зелено. Долен панел: квантилно-квантилни графики. Червените триъгълници представляват всички единични нуклеотидни полиморфизми (SNP); оранжевите символи представляват резултатите след изключване на всички основни SNP SNB, което означава, че сините символи представляват резултатите след изключване на всички SNP в репликираните локуси и сивата зона съответства на 90% от областта на доверие за нулево разпределение P. Всички панели са съкратено до −log 10 (P - стойност) = 20, маркерите близо до HLA-C надвишават тази прагова стойност. Адаптиран от .28 с разрешение. Цветното възпроизвеждане на това изображение е налично в пълната html версия на ръкописа.

Изображение в пълен размер

HLA-CW6

HLA-C също играе роля при свързването с убийствени имуноглобулиноподобни рецептори (KIR) върху клетките на естествените убийци (NK) и гените KIR преди това са били свързани с PsA. 44, 45 NK клетки са основни продуценти на IFN и служат като мост между вродения и придобития имунитет. KIR молекулите могат или да инхибират, или да стимулират NK клетки, а инхибиторните KIR гени, взаимодействащи с диморфния алотип (Asn80/Lys80), присъстват върху HLA-C молекулите. 46 HLA-Cw6 е един от няколкото алели на „група 2“, носещи Lys в позиция 80, така че може да се очаква, че комбинацията от всички алели от „група 2“ ще осигури по-силен асоциативен сигнал от HLA-Cw6, но това не е дело (нашите непубликувани данни). Понастоящем, ролята на HLA-Cw6 като медиатор на активността на NK клетките при псориазис остава генетично изяснена чрез типизирането както на KIR, така и на HLA-C в голям набор от данни.

Сигнализация на IL-23

Три SNP показаха силни доказателства за карта на асоциация близо до IL12B (кодираща p40 субединицата на IL-23 и IL-12), IL23A (кодираща p19 субединицата на IL-23) и IL23R (кодираща IL-23 рецепторната субединица) (вж. Nair et al., 28). Нашето проучване за първи път включва генетични варианти в локуса IL23A при псориазис и се отнася за всяко автоимунно разстройство при хората. Интересното е, че нашият GWAS не идентифицира никакви асоциации нито с IL-12-специфични гени, IL12B или IL12RB2, а псориазисните лезии значително свръхекспресират IL-12/23 p40 и IL-23 p19, но не и IL-12 p35. Сигнализирането на IL-23 насърчава клетъчните имунни отговори, като насърчава оцеляването и разширяването на наскоро идентифицирана подгрупа от IL-17-експресиращи Т клетки, които предпазват епитела срещу микробни патогени. Дисрегулираната сигнализация на IL-23 може да доведе до неподходящи, хронични имунни отговори, насочени към епителните клетки, което може да помогне да се обясни относително специфичното възпаление на кожата, наблюдавано при псориазис. Една от същите генетични вариации в гена IL23R, която увеличава риска от псориазис, носи и риска от болестта на Crohn, 49 заболяване, за което отдавна е известно, че е клинично свързано с псориазис. Възможно е тази клинична връзка да отразява приликите между епителните обвивки на кожата и червата.

NF-kB сигнализация

Генните продукти TNFAIP3 и TNIP1 (съответно A20 и ABIN1/Naf1α) взаимодействат физически помежду си, за да повлияят на убиквитин-медиираното разрушаване на IKKγ (IκB киназа-γ)/NEMO (NF-κB основен модулатор). NX-κB сигнализация. 51 A20 също регулира разграждането на няколко други компонента на сигналния път на тумор некротизиращия фактор (TNF). TNF-α блокадата подобрява симптомите при миши модел на IL-23-индуциран псориазис, 52 и регион на миша хромозома 10, който включва Tnfaip3, насърчава TNF-α-зависимия псориазис в друг модел на мишка. Този регион на генома на мишката също е свързан с атеросклероза, основната съпътстваща болест на псориазиса. 55

Честите полиморфизми в близост до TNFAIP3 напоследък са свързани със системен лупус еритематозус 56, 57 и ревматоиден артрит. 58, 59 Забележително е, че полиморфизмите, участващи в ревматоиден артрит и системен лупус еритематозус, не показват връзка с псориазис в нашата проба (всички P> 0,30) и не са в LD (всички гени r 2 61 IL13 и IL4 са разположени на 12,5 kb един от друг на човешка хромозома 5q31.1, само теломерна на гена RAD50, в рамките на LD блока, и въпреки че нашите най-положителни сигнали са близки до IL4 и IL13, положителни сигнали се намират и в RAD50.по този начин, това може да засегне не само IL13, но и алтернативно или в допълнение може да повлияе на IL4 и RAD 50. Интересното е, че локусният контролен регион регулира както IL13, така и IL4 транскрипцията в RAD50 гена.

Имуно-генетичен модел за развитие на псориазис

В резултат на стрептококова инфекция се увеличава и активира доставката на Т-клетки, реагиращи на стрептококов антиген. CD4 + и CD8 + Т клетки навлизат в дермата чрез възпален ендотел. Подмножество от CD4 + и CD8 + клетки експресират IL-17 и/или IL-22, за да стимулират IL-23 и IL-1. Генетично медиираната хиперфункция на IL-23 и/или неговия рецептор може да увеличи производството на IL-17-експресиращи Т клетки. В допълнение, развитието на Th1 пристрастия може да бъде улеснено от генетично медиирана хипофункция на гените IL4 и IL13. Смята се, че това води до свръхпродукция на IFN-γ, основният продукт на Th1 клетките. Показахме, че IFN-γ значително стимулира производството на IL-23 от миелоидни антиген представящи клетки (APC), 24 и IL-23 от своя страна насърчава развитието на Т клетки, експресиращи IL-17 и/или IL-22 (Фигура 1 ).

Многоетапен модел, интегриращ генетиката и имунологията на псориазис. Вижте текста за подробности.

Изображение в пълен размер

Перспективи за бъдещето

Конфликт на интереси

Авторът не декларира никакъв финансов конфликт на интереси.