100 години растежен хормон
края на 19 век - появяват се няколко произведения, занимаващи се с хипофизната жлеза и връзката й с акромегалията, нанизма и гигантизма
1912 г. - Бернард Ашнер обобщава придобитите знания в своята монография и изразява мнението, че хипофизната жлеза е отговорна за растежа и нейните нарушения в дейността вероятно ще причинят гигантизъм и нанизъм
1912 г. - Кушинг обобщава резултатите от своите изследвания, описва акромегалията и гигантизма като последица от хипофизната хиперфункция (гигантизъм се появява, когато прорезите за растеж все още не са затворени и растежът не е завършен)
1921 г. - Хърбърт Еванс и Джоузеф Лонг експериментално индуцират гигантизъм при плъхове, върху които прилагат растежен усилващ растежа биологичен екстракт, приготвен от хипофизна жлеза
20-те - На пазара се появяват първите комбинирани биологични екстракти, приготвени от тестисите, хипофизната жлеза, гръбначния мозък, лимфните възли и мозъка. Основните им показания са метаболитни нарушения, нарушения на растежа, дегенеративни заболявания, сексуални затруднения и др. (напр. POLYGLANDYN)
1929 г. - Трейси Пътнам експериментално индуцира гигантизъм при английски булдог, на когото ежедневно се дава биологичен екстракт от хипофизна жлеза на говедата в продължение на 14 дни
30-те - правят се първите опити за лечение на подраста чрез прилагане на биологични екстракти от хипофизната жлеза на говедата. Само в един случай се публикува информация за положителния ефект на биологичния екстракт (това е продукт ANTUITRIN от Parke-Davis), а останалите експерименти са оценени като неуспешни.
1936 г. - Houssay публикува, че екстрактите от хипофизната жлеза имат значителен диабетогенен ефект
1944 г. - Cho Hao Li и Herbert Evans са получили 40 mg хомогенен протеин с стимулираща растежа активност от 1 kg аденохипофиза на говедата - те го наричат растежен хормон
1948 г. - въз основа на новата методология, използвана при екстракцията, добивът на GH от свински и говежди хипофизни жлези се увеличава 50 пъти. През следващия период GH се приготвя от хипофизата на кучета, зайци, коне, овце, плъхове, риби и китове.
1949 г. - съществуването на няколко вида препарати, съдържащи GH, е довело до търсене на биологични методи, използвани за определяне на тяхната активност - напр. Barlett предлага да се наблюдава задържането на азот (анаболна ефикасност) при кучета, хранени с високо протеинова диета след приложение на GH-съдържащи препарати.
1950 г. - Armor Research Laboratories произвежда достатъчно GH от животинските хипофизни жлези и през следващите години се провеждат редица научни изследвания - всички потвърждаващи неспособността на GH на животните да стимулира растежа при хората (GH е специфичен за вида хормон за разлика от други хормони, които са ефективно при повечето висши гръбначни животни). През този период се използват само комбинации от инжекционен тестостерон и хорионгонадотропин за стимулиране на растежа на хипофизната нанизъм.
1954 г. - В Детройт се провежда световен GH симпозиум. Франсис Мур изрази идеята за използването на GH при лечение на катаболни състояния и изгаряния. Формулирана е и хипотеза за медиирания ефект на GH, който по-късно е усъвършенстван от Уилям Догадей.
1954 г. - Barlett отбелязва взаимосвързаността на hGH, инсулина и андрогените при влиянието на азотния баланс при животните
1956 г. - Соломон потвърждава съществуването на вещество, което е в състояние да медиира растежния ефект на GH върху хрущяла. Той нарече веществото като "сулфационен фактор" (по-късно наречен соматомедин С или инсулиноподобен растежен фактор-1, т.е. IGF-1).
1956 г. - Li и Papkoff представиха първия пречистен препарат на човешки GH (hGH) от трупни хипофизни жлези (хипофизни жлези, взети от мъртви човешки тела), недостатъкът беше сложната методология, използвана при неговата екстракция и нисък добив (процедурата за приготвяне на hGH от биологични материалът не се е променил много през годините) Изсушените хипофизни жлези се смилат до фин прах и hGH се екстрахира с подходящ разтвор, полученият течен разтвор се освобождава от примеси и се лиофилизира - чрез сушене без нагряване само при силно замразяване твърд субстрат, поставен във флакон с гумена пробивна запушалка. Конвенционалните изцяло стъклени ампули не са използвани за hGH, тъй като са запечатани при по-високи температури - hGH е термолабилен и биологичната му ефективност може да бъде намалена при повишени температури.).
1957 г. - Бек публикува доклад за първото краткосрочно приложение на hGH
1957 г. - Raben разработи нова методология за растежа на растежния хормон (до 7,5 mg hGH постепенно се извлича от една човешка хипофизна жлеза) и използва получения hGH година по-късно при десетмесечно лечение на 17-годишно момче с хипофизна нанизъм. По време на лечението той преживява петкратно увеличение на растежа (през следващия период hGH многократно се дава на млади хора с хипофизна нанизъм и в допълнение към увеличаването на височината, повечето от тях са имали и първоначална значителна загуба на мазнини).
1959 г. - Ernst Knobil и Roy Greep са публикували резултатите от проучване, което показва, че приматите реагират на приложението на GH, получено само от хипофизната жлеза на приматите (нечовешки примати включват маймуни). През следващия период се търси подходящ вид маймуни, които да служат като източник на биологичен материал, необходим за извличането на GH - няколко научни групи сравняват ефектите на hGH и маймуна GH.
края на 50-те - краткосрочни проучвания потвърждават метаболитните ефекти на hGH - задържане на азот, калий, натрий, магнезий и фосфор (повишаването на теглото се счита за проява на анаболния ефект на hGH - съобщава се при нормален и увеличен прием на храна, без наддаване на тегло с ограничен прием.) hGH значително подобрява анаболния отговор на пациенти с дефицит на hGH.
първата половина на 60-те години - В няколко държави са създадени национални центрове за събиране на хипофизни жлези (те се вземат от патолози от телата на мъртвите, специално се обработват и транспортират до център за по-нататъшна обработка), методологии за извличане и пречистване на hGH (биологични лечение) се подобряват. Производството на hGH, което се доставя в дистрибуторската мрежа под формата на лиофилизирани препарати, се увеличава (hGH се предлага само с няколко търговски наименования през този период - напр. В САЩ това е ASELLACRIN, в Швеция CRESCORMON, в Дания NANORMON, в Италия GRORM). През 60-те и 70-те години hGH се прилага в стандартния режим на дозиране - 3x4IU на седмица, докато височината на пациента достигне желаната стойност. Търсят се обаче и други режими на дозиране - напр. комбинация с AS и AAS, hCG, по-често приложение на hGH.
1961 г. - Анаболният ефект на hGH се изследва експериментално при обширни изгаряния
1962 г. - Рот публикува констатацията, че хипогликемията е мощен стимул за увеличаване на секрецията на hGH. През следващия период тестът за хипогликемия се превръща в стандартен метод за откриване на дефицит на hGH (хипогликемията се предизвиква от приложението на бързодействащ инсулин в доза 0,05-0,25 IU/kg телесно тегло).
1963 г. - диагностиката на дефицит на hGH е подобрена с помощта на нова радиоимунологична методология
втората половина на 60-те години - в страните от бившия "източен блок" се извършва експериментално лабораторно производство на hGH (използва се само в клинични изпитвания) и се подготвя неговото промишлено производство
1966-68 - разработен е тест с използване на интравенозно приложение на аргинин за стимулиране на секрецията на hGH (след вземане на изходна кръвна проба, L-аргинин хидрохлорид се дава в 30-минутна инфузия в доза 0,5 g/kg - максимум 30 -35 г. тест за стимулиране е гадене, от време на време повръщане, повишена умора.)
1969 г. - клонидин хидрохлорид (съдържащ се във фармацевтични продукти с търговското наименование напр. ADESIPRESS, CATAPRES, CATAPRESAN, DURACLON, KLOFELINO), който е мощен стимулатор на секрецията на GHRH, е използван при стимулиращи тестове (клонидин хидрохлорид се прилага в доза 0,1 mg/m2 телесна повърхност. Страничните ефекти от теста за стимулиране включват сънливост, бледност, намалено кръвно налягане. След завършване на теста са необходими поне 3 часа почивка.)
Забележка: Понастоящем се използват други техники в анализи на стимулация за определяне на недостатъчна секреция на hGH:
- тест с GHRH - GHRH засяга секрецията на hGH, като действа директно върху рецепторите, разположени в хипофизната жлеза. Прилага се 1 mg/kg телесно тегло.
- тест с GHRH + пиридостигмин - само пиридостигмин (KALYMIN, MESTINON), прилаган p.o. увеличава секрецията на hGH вероятно чрез инхибиране на соматостатин, но се използва комбинация с GHRH за постигане на по-висок отговор. 120 mg пиридостигмин и GHRH се прилагат в доза 1 mg/kg телесно тегло 60 минути след приложението на пиридостигмин
края на 60-те - Промишленото производство на hGH се извършва в бившата Германска демократична република (SOTROPIN-H се произвежда в Дрезден) и в Полша (SOMATOHORM се произвежда в Любляна)
1970 г. - при производството на hGH е използван нов метод за пречистване (колонна хроматография), който увеличава чистотата и намалява образуването на антитела - те намаляват ефективността на hGH с приблизително 5%
1970 г. - Li от Калифорнийския университет в Сан Франциско идентифицира химически hGH като 188 аминокиселинен полипептид и разработи методология за неговия синтез. Въпреки това, той не е бил използван на практика поради сложността (през 1972 г. е установено, че 22 kDa формата, която има 191 аминокиселини, е основната част от hGH. Ефективността на синтетично приготвените 188 аминокиселини hGH е приблизително 10% от този на естествения hGH.)
1971 г. - Chillemi от Университета в Милано в Италия синтетично приготви няколко средни вериги на hGH със значителна биологична активност
1972 г. - Съветският съюз в Литва в завода за ендокринни препарати в Каунас (понастоящем в Каунас има фармацевтична компания Endokrininiai preparatai, която произвежда хормонални лекарства - напр. OMEDREN-L 250 със същия състав като полския OMNADREN, hCG и др.) промишлено производство на hGH под търговското наименование SOMATOTROPIN OF HEAD
1979 г. - С развитието на генното инженерство учените също насочват вниманието си към hGH. Тази година беше проведено лабораторното приготвяне на hGH чрез рекомбинация от Escherichia coli - така полученият rhGH беше обозначен като "соматрем", тъй като имаше една допълнителна аминокиселина в сравнение с естествения hGH (беше форма с 192 аминокиселини, с допълнителни метионин)
1982 г. - Novo Nordisk стартира поредица от експерименти с вътрешен rhGH, който след шест години е регистриран под търговското наименование NORDITROPIN за клинична употреба в повече от 70 страни по света.
есен 1984г - първите три случая на смърт на млади хора от редкия синдром на Кройцфелдс-Якобсън (CJS - честотата на заболяването е 1: 1 000 000) - обърнато е внимание на факта, че те са били лекувани с продукти, съдържащи hGH в минало.
началото на 1985г - Американската FDA (агенция, която, наред с други неща, одобрява употребата на фармацевтични продукти в САЩ и наблюдава появата на техните НСПВС), получи сигнал за смъртта на млад американец в CJS - младежът е лекуван с hGH в началото на 60-те и 70-те. CJS причиняват приони, които в този случай могат да дойдат от недостатъчно пречистен hGH, получен от замърсена хипофизна жлеза - следващите статистически изчисления показват вероятността една замърсена хипофизна жлеза на 5000 до 20 000 хипофизни жлези. В САЩ препаратите hGH, получени чрез обработка на повече от 1,4 милиона хипофизни жлези, са били консумирани до 1985 г. (от които се предполага, че реално замърсяване е в 140 броя). Тези изчисления и потенциалната заплаха от епидемия бяха причината, поради която FDA забрани използването на препарати hGH, приготвени от човешки хипофизни жлези.
края на 1985г - Ограничаването на разпространението на hGH, получено от естествен материал, ускори индустриалното производство в САЩ на т.нар рекомбинантен растежен хормон, който е вторият човешки хормон, приготвен от рекомбинантна ДНК след инсулин - първите препарати с rhGH са под формата на лиофилизати (производството на rhGH somat, така нареченият met-hGH, се осъществява от Genentech под търговското наименование ПРОТРОПИН). Препаратите, получени от биологичен материал, все още се продават в Европа през следващите години
1987 г. - метионинът е отстранен от rhGH и на пазара се пускат продукти, идентични на 22 kDa формата на естествен hGH (напр. NUTROPIN, NORDITROPIN). Новата форма на rhGH се използва много повече от соматрата, тъй като след прилагането й в човешкото тяло се произвеждат значително по-малко антитела.
края на 80-те - публикуват се резултатите от първите експериментални проучвания, при които rhGH е прилаган при възрастни хора или с доказано по-ниско производство на hGH
1989 г. - Соломон и Кунео прилагат rhGH на група възрастни и регистрират средно увеличение на масата без мазнини от 5,5 кг и намаляване на мастната маса с 5,7 кг
1990 г. - Рудман е прилагал rhGH на група от 60-80-годишни мъже в продължение на 6 месеца. Той регистрира намаление на мастната маса средно с 14,4%, увеличение на мастната маса с 8,8%
началото на 90-те - световното производство на hGH от естествен материал (включително литовския SOMATOTROPIN и HEAD) окончателно приключва.
първата половина на 90-те години - производството на растежен хормон в течна форма, доставен в контейнер (в стъклена тръба), подходящ за използване в т.нар писалка за нанасяне. Писалката за приложение се използва на практика и значително улеснява все още ежедневното приложение на hGH.
1993 г. - Merck публикува, че в неговите изследователски лаборатории са приготвени вещества с непептидна структура, способни да увеличат секрецията на hGH след перорално приложение (групата на тези вещества е наречена GH секретагог)
1994 г. - производството на rhGH започва в Литва (под търговското наименование SOMATOGEN-L, на литовски SOMATOGENAS-L се произвежда от компанията Biofa със седалище във Вилнюс - произвежда рекомбинантен интерферон от 1989 г.)
1996 г. - беше публикувана първата информация, че някои аналози на метенкефалин значително повишават секрецията на GH при тестове върху плъхове - вниманието на няколко научни групи се насочва към изследванията на синтетични вещества с подобен ефект
края на 90-те - изследователски лаборатории на международни фармацевтични компании (които вече действително произвеждат продукти, съдържащи rhGH) работят интензивно върху депо форми на rhGH
края на 90-те - Изследователските лаборатории на най-големите фармацевтични компании инвестират огромни ресурси в разработването на нов клас синтетични вещества, които имат положителен ефект върху освобождаването на hGH. Тази група вещества се нарича пептиди, освобождаващи растежен хормон (GHRP) и hGH секретагоги, които също включват непептидни вещества. Тяхната ефективност се проверява не само след инжектиране, но и след перорално приложение.
1998 г. - Novo Nordisk предлага на пазара течна форма на rhGH в резервоар за химикалки. След кратко време някои други производители на rhGH идват със същия продукт (повече информация на www.novonordisk.sk).
2000 г. - разработването на писалки за прилагане, с които се прилага предписаната доза rhGH под налягане, е успешно завършено (такава писалка не се нуждае от игла)
2001 г. - завършена е поредица от експериментални проучвания, при които анаболните ефекти на високите дневни дози rhGH са проверени при лечението на SBS (синдром на късото черво)
2002 г. - появява се информация за успешното управление на първите депо форми на rhGH, които позволяват прилагане веднъж на всеки 20 дни