Кистозната фиброза е наследствено, хронично, животозастрашаващо, автозомно, рецесивно заболяване, свързано с тежка заболеваемост и преждевременна смъртност. Благодарение на подобряването на грижите, но и на новите възможности за лечение, през последните години наблюдаваме значително удължаване на живота на пациенти с муковисцидоза. Докато в миналото децата с тази диагноза са умирали в ранна детска или юношеска възраст, днес те живеят до зряла възраст. Качеството им на живот е по-ниско, но като цяло можем да кажем, че те са много по-здрави, отколкото са били в миналото.
Словашки пациенти с муковисцидоза (CF) все още не са изпитали лечение, което да повлияе на етиопатогенезата на заболяването. Въпреки техния огромен научен напредък, лечението им все още е симптоматично с панкреатични ензими или антибиотици. За щастие ситуацията в света е различна. Американската агенция по лекарствата вече одобри четвъртото поредно лекарство, което коренно променя прогнозата на пациента. Европейската агенция по лекарствата преглежда заявлението за това лекарство. В края на ноември Внов Смоковец се срещна с европейски и словашки експерти, за да подчертае и подкрепи модерното лечение на муковисцидоза и в Словакия. Най-накрая ще има промяна?
Броят на пациентите с муковисцидоза се е увеличил. В света има около 70 000. В Словакия регистрирахме около 300 от тях през 2014 г. Удължаването на продължителността на живота обаче носи нови предизвикателства.
Как се проявява муковисцидозата
Муковисцидозата засяга предимно белите дробове и храносмилателната система. Той засяга клетките на лигавицата, които произвеждат слуз и храносмилателни сокове. Вискозитетът на тези течности се увеличава, което води до неговото спиране. В белите дробове силно вискозните храчки причиняват възпаление и дългосрочни инфекции. В стомашно-чревния тракт влияе отрицателно върху усвояването на хранителните вещества и води до забавяне на усвояването на хранителни вещества, респ. до недостатъчен просперитет.
Всичко започна с откриването на ген
Основен крайъгълен камък в разпознаването на муковисцидозата беше откриването на ген за т.нар CFTR протеин (протеин на трансмембранния регулатор на муковисцидоза) през 1989 г. Благодарение на това откритие пациентите в Европа са били лекувани успешно с лекарства, които влияят на CFTR протеина в продължение на 7 години.
CFTR протеинът образува т.нар хлориден канал (ENaC) върху клетъчната мембрана. Той е отговорен за транспорта на хлоридни йони през мембраната на епителните клетки в дихателните пътища, панкреаса, бъбреците и при мъжете в гениталиите. CFTR протеинът също има допълнителни роли, като въздействие върху рН на дихателните пътища или инхибиране на епителния натриев канал, което е важно за секрецията и хидратацията на муцин. Дотогава терапията засягаше основната симптоматика на заболяването и развитието на усложнения, откриването на гена CFTR ни позволи да се намесим директно в причината за заболяването.
Нови механизми на действие: потенциатори vs. проводници
Още три години след откриването на протеина CFTR - през 2012 г., първото лекарство, засягащо функцията на протеина CFTR, т.нар. CFTR протеинов потенциатор - ивакафтор. С действието си той потенцира, подобрява функцията на протеина CFTR и увеличава вероятността за отваряне - възстановяване на функцията на хлоридния канал. Именно тази възможност за лечение е подходяща за пациенти с намалена функция на CFTR протеини, респ. с нарушена способност на протеина CFTR да осигури отваряне на хлориден канал.
Трябва да се подчертае, че прилагането на потенциращ агент е важно само при пациенти, които имат CFTR протеин, респ. те имат хлориден канал върху мембраната на клетката, но той е нефункционален. Дългосрочните резултати (3 години) от приложението на потенциатор също показват, че потенцирането на функцията на хлоридните канали е значително, но не абсолютно. По този начин те водят до значително стабилизиране на заболяването, но все още има леко намаляване на белодробната функция.
Потенциаторът е последван от други лекарства, влияещи върху протеина CFTR, т.нар CFTR коректори. Техни представители са lumacaftor, респ. тезакафтор. Те са подходящи за пациенти, които не произвеждат CFTR протеин, респ. формацията е несъвършена. С действието си те коригират синтеза на CFTR протеин. По този начин те могат да осигурят синтеза на еквивалентен CFTR протеин и транспортирането му до мембраната. Както показват обаче резултатите от проучванията, за функционалността на протеина CFTR - способността за отваряне и транспортиране на хлоридни йони върху мембраната, е необходима комбинация с потенциращ агент.
Първата комбинация от потенциатор с коректор: лумакафтор и ивакафтор
Лумакафтор и ивакафтор се използват за лечение на муковисцидоза в продължение на две години. Той е показан при пациенти с мутация F508del за CFTR и пациентът трябва да има копия от двамата родители, т.е. j. имат тази мутация и в двата CFTR гена. В зависимост от възрастта и теглото, лекарството се приема с високомаслена диета на всеки 12 часа.
Какви клинични доказателства имаме в момента?
Ефектът на лекарството е тестван в рандомизирани плацебо-контролирани проучвания при 1312 пациенти: 204 на възраст 6-11 години и 1 108 години на 12 и повече години. Основният резултат при пациенти на 12 и повече години е FEV1 - съответстващ на белодробната функция. При първото проучване FEV 1 се подобрява с 2,41% за 24 седмици, а при второто проучване е 2,65%. В същото време лекуваните пациенти са имали намален брой обостряния с повече от една трета (39%) в сравнение с плацебо. При педиатрични пациенти на възраст от 6 до 11 години основният резултат е намаляване на белодробния клирънс (LCI2,5), което съответства на подобрение на белодробната вентилация. След 24 седмици лечение (LCI2.5), способността на белодробната вентилация намалява значително.
Друго проучване при педиатрични пациенти (60 деца на възраст от 2 до 5 години) установява подобрение в активността на протеина CFTR, разглеждано като намаляване на нивата на пот хлоридните йони за 24 часа. Прекратяването на лечението отново води до постепенно повишаване на концентрацията на хлоридни йони. Растежът и благосъстоянието на лекуваните деца също се подобри
Безопасност на ivacaftor/lumacaftor
Най-честите нежелани реакции при пациенти, лекувани с ивакафтор/лумакафтор, са диспнея, диария и гадене. Сериозни нежелани реакции са нарушения на чернодробната функция, като напр повишени чернодробни ензими, холестатичен хепатит и чернодробна енцефлопатия.
Развитието продължава
Все още съществуващи групи пациенти, за които лечението не е подходящо, както и подобряването на профила на безопасност, мотивира изследователите да търсят допълнителни коректори и такъв беше тезакафтор. Ползата от тезакафтор е по-добър профил на безопасност в сравнение с ивакафтор/лумакафтор, но също така и разширяване на възможностите за лечение на пациенти, които не са били хомозиготни за F508del и все още не са получили лекарство. През 2018 г. EMA одобри тази двойна комбинация под името Symkevi.
Положителната новина от последните дни е решението на Американската агенция по лекарствата в полза на тройна комбинация от потенциатори и коректори, както и фактът, че впоследствие заявлението за регистрация е подадено до Европейската агенция по лекарствата. В Европа понастоящем това се отнася до четвъртия вариант на лечение, който засяга механизма на заболяването. Комбинацията от потенциатори с коректори е ефективна при почти 90% от популацията на пациенти с муковисцидоза. Други обещаващи молекули, като усилватели, които имат способността да увеличават хлоридните канали на мембраната на епителните клетки, се развиват при развитието на влиянието на хлоридните канали. Въпреки че тези новообразувани хлоридни канали ще носят грешна мутация, ще има още. Впоследствие, в комбинация с потенциатори, респ. проводниците могат допълнително да подобрят прогнозата на пациентите.
Как сме в Словакия
Словашки пациенти с МВ все още нямат опит с потенциатори или кондензатори, нито с тяхната комбинация. Те не са участвали в клинични изпитвания и други програми, където могат да бъдат лекувани. Отне 4 години, че също писахме за комбинацията ivacaftor/lumacaftor на страниците на Lekárnické listy. През това време натрупахме много опит в лечението на муковисцидоза. Добавени са още две нови лекарства
Надеждите на пациентите, както и на експертите за успешна прогноза, се увеличиха. Броят на пациентите, за които съществува лечение, се е увеличил. Безопасността при лечение на муковисцидоза е повишена. Крайно време е ситуацията да започне да се променя у нас в Словакия. Във време, когато сме изправени пред огромен недостиг или изгаряне на лекари и медицински сестри в здравеопазването и в същото време призоваваме за иновации и реформи, 30 години след нежната революция, струва си да се помисли дали решението е да задълбочи разликите между професионалисти или пациенти в света и в Словакия.
Литература:
Bell S.C. и др. Бъдещето на грижите за муковисцидоза: глобална перспектива, Lancet Respir Med 2019, 1–47.
EPHAR Kalydeco https: /www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kalydeco EPHAR Orkambi https: /www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/orkambi EPHAR Symkevi https:/www .ema.europa.eu/bg/лекарства/човек/EPAR/symkevii Tricafta https: /www.drugs.com/history/trikafta.html
PharmDr. Татяна Фолтанова, д-р, катедра по фармакология и токсикология FaF Великобритания в Братислава
Доклад от Lekárnické listy в PDF формат: Lekárnické listy 12_2019
SAZCH е получател на 2% от платения данък
Нашите данни за получателя 2% от данъците:
Заглавие: Словашки алианс на редките болести
Седалище: Kollárova 11, 902 01 Pezinok
Правна форма: гражданско сдружение
IČO: 42258073
Полезни връзки към 2% и всички формуляри могат да бъдат намерени на www.rozhodni.sk
МОЖЕТЕ ДА НАМЕРИТЕ ФОРМАТА ТУК
ПОДАРЪК
Интересувате ли се да ни подкрепите? Изтеглете договора за дарение, попълнете го и ни го изпратете на.
Централно управление
Словашки алианс на редките болести (ZCH Alliance)
Kollárova 11 902 01 Pezinok
Данни за компанията
IČO: 42258073
Steuernummer: 2023609434
Банкова връзка
Банкова връзка: VUB
Номер на сметката: 2985850358/0200
IBAN: SK9702000000002985850358 BIC: SUBASKBX