Много от вас, пряко засегнати от диабет, са очаквали значителен напредък и отговор на въпроса кога пациентите ще могат да контролират нивата на захарта си с капсулирани островчета.

изследване

За съжаление този въпрос все още няма ясен отговор. Целта на тази статия е да обясни на читателите на списание Diabetik каква е текущата ситуация в изследванията на тази тема в света, задачите на Института за полимери SAS и също така да изясни каква е сложността на решението и защо това решение все още не е достъпно за пациенти с диабет.

Капсулиране на панкреатични островчета

Темата за капсулирането на панкреатичните острови насочихме вниманието на словашката общественост преди около шест години чрез различни медии, както и създаването на неинвестиционен фонд Cukrovka n.f. (www.cukrovkanf.sk; на този уебсайт ние предоставяме основна информация за нашата работа и какво се случва в света по темата за трансплантацията на капсулирани островчета). Това беше след няколко години работа по тази тема в Словакия в Института за полимери на Словашката академия на науките от около 2002 г. насам.

Нашата работа и способността да контролираме нивата на захар по този начин са привлечени от вниманието на онези, които следят всички нови новини за новите технологии за подобряване на контрола на захарта. Писах на читателите на списание Diabetik за принципа на използване на капсулирани островчета за лечение на диабет. 1-2/2012). Екипът на Института за полимери на Словашката академия на науките все още работи усилено по това изследване в сътрудничество с важни световни работни места, занимаващи се с този проблем.

Лечение с панкреатични островчета

Принципът за контрол на нивата на кръвната захар от панкреатичните островчета е формулиран преди четиридесет години. Този принцип се състои в трансплантация на функционални панкреатични островчета на пациент с диабет с диабет тип I, докато трансплантираните островчета непрекъснато контролират нивото на кръвната захар като здрав панкреас.

Тези островчета трябва да бъдат защитени от разпознаване и унищожаване от имунната система. Първият начин за защита срещу имунната система са имуносупресорите, подобни на трансплантацията на различни телесни органи. В момента това решение се тества клинично. Оттогава успешно се извършва трансплантация на човешки панкреатични островчета в черния дроб 2000 г., когато т.нар Протокол от Едмънтън в Канада.

Островчетата работят средно от 3 години и нивата на захар се контролират при 44% от пациентите с диабет. Някои екипи декларират пациенти, които са контролирали кръвната си захар повече от 5 години. Трансплантираните островчета непрекъснато осигуряват нормални нива на захар, забавят, спират и дори коригират симптомите на вторични усложнения, произтичащи от диабет. През последните години клиничните резултати от трансплантацията на островчета са сравними с трансплантацията на панкреас като цяло. Тези резултати ясно показват, че контролът на нивата на захар от трансплантирани островчета е решение при лечението на диабет.

Борба с имунитета

Проблемът с протокола от Едмънтън е имуносупресори, чиито странични ефекти са нежелани и поради това се търсят начини за тяхното избягване. Понастоящем основният принцип за имунната защита на трансплантираните островчета е капсулирането им в полупропусклива мембрана. Мембраната прониква в инсулин, глюкоза, хранителни вещества и кислород и предотвратява преминаването на имунната система. След това капсулираните островчета могат да контролират нивата на захар в дългосрочен план като островчета в здрав панкреас, без да са необходими имуносупресори.

Въпреки че принципът е ясен и по някакъв начин прост, намирането на решение се оказа проблематично. Докато е доказано, че клиничните изпитвания с некапсулирани островчета водят до дългосрочни трансплантации на контрол на захарта, към днешна дата, въпреки няколко десетки клинични изпитвания през деня, такъв положителен резултат не е постигнат с капсулирани островчета.

Консорциум за капсулиране на JDRF

Фондацията за изследване на младежкия диабет, JDRF е фондация, която в момента е водещата организация в научните изследвания за лечение на диабет тип 1 (www.jdrf.org). В r. През 2013 г. беше създаден JDRF Encapsulation Consortium, който обединява академични и корпоративни екипи за ускоряване на решенията чрез сътрудничество и обмен на знания между различни експертни групи, работещи по капсулиране на панкреатичните островчета.

Изследването се фокусира главно върху следните области:

(1) източникът на клетки, произвеждащи инсулин, тяхната жизнеспособност и функционалност след капсулиране и трансплантация, (2) материали за капсулиране на клетки, произвеждащи инсулин в т.нар. микрокапсули,

(3) материали за капсулиране на клетки, произвеждащи инсулин в т.нар макрокапсули.

Забележка Уебсайтът на JDRF представя кратко видео https://vimeo.com/119461433, което уточнява принципите на микро- и макрокапсулирането на панкреатичните островчета.

Източник на клетки, произвеждащи инсулин

Още в началото на изследването беше ясно, че островчета на панкреаса, изолирани от панкреаса на човешки донори, може да не са достатъчни поради броя на пациентите с диабет, многократно по-голям от броя на донорите. Поради това много внимание се обръща постоянно на определянето на нови източници на клетки. Напредъкът в клетъчната биология през последните години доведе до протоколи, при които клетките, произвеждащи инсулин, се получават от различни стволови клетки. В света има много работни места, които се занимават с този проблем.

През януари 2016 г. беше публикувана статия в Nature Medicine в сътрудничество с MIT, Harward, UIC Chicago и други големи институции, описваща използването на капсулирани бета клетки, получени от ембрионални човешки стволови клетки. Това е фундаментална констатация, тъй като е възможно да има неограничен брой клетки на разположение, а също така потвърди възможността за контролиране на нивата на захарта им при експериментални животни след капсулирането им в полимерни микрокапсули.

Островчетата, изолирани от свински панкреас, са тествани като друг източник на клетки в продължение на няколко години и тази стратегия е получила признание и за клинични изпитвания (продукт Diabecell на Diatranz Otsuka Ltd, http://www.dolglobal.com). Като цяло работата по идентифициране на източника на клетки, произвеждащи инсулин, въз основа на концентрацията на глюкоза изглежда е постигнала значителен напредък. Трябва отново да се подчертае, че контролът на нивата на захар от бета клетки, получени от стволови клетки, изисква защита срещу имунната система чрез капсулиране.

Имунна защита в микрокапсули

Няколко панкреатични островчета са капсулирани в сферични микрокапсули с размери от 100 микрометра до милиметри. Полимерните микрокапсули са първият материал, предназначен за имунна защита на трансплантирани островчета и интересът към тях е интензивен и днес. Наред с други неща, това е документирано в статии, публикувани наскоро в списание Nature, както по отношение на нови синтетични възможности за получаване на химически модифицирани желиращи материали, показващи желаната биосъвместимост след имплантация, така и по отношение на геометрията на микрокапсулите, където са получени експериментални доказателства, че по-големи размерите на микрокапсулите осигуряват по-висока степен на биосъвместимост.

Постигане на необходимата биосъвместимост, т.е. степента на толерантност на микрокапсулата като биоматериал в контакт с тъканта е основен въпрос, върху който са насочени текущите изследвания. През последните години се извършват клинични трансплантации с капсулирани островчета при пациенти с диабет с диабет тип I на работни места в Перуджа, Италия (проф. Р. Калафиоре през 2006 и 2011 г.), в Сидни, Австралия (проф. Б. Туч през 2009 г.), в Брюксел, Белгия (проф. Д. Пипелерс през 2013 г.) с човешки островчета и в Окланд, Нова Зеландия (Living Cell Technology Ltd, сега Diatranz Otsuka Ltd, с Diabecell от 2010 г.) със свински островчета.

Тези клинични проучвания не контролират нивата на захар във всеки случай и в някои случаи са постигнати намалени хипогликемични състояния. Като цяло тези клинични изпитвания се считат за безопасни за пациента от гледна точка на трансплантацията, но причината, поради която капсулираните островчета не осигуряват регулиране на захарта, остава съмнителна. В момента, в допълнение към биосъвместимостта на капсулиращия материал и неговите физикохимични характеристики, се тестват въпроси за оцеляването и функционирането на капсулираните островчета. Важно е островчетата да бъдат изолирани с високо качество и след капсулиране и трансплантация да имат достатъчно количество кислород в допълнение към хранителните вещества и да предотвратяват постепенната им загуба на функция и смърт, което води до производството на вещества с ниско молекулно тегло от островчетата които стимулират имунния отговор.

Имунна защита на панкреатичните островчета в макрокапсули

Други известни в момента клинично тествани полимерни макрокапсули са по-специално Encaptra® от Viacyte (www.viacyte.com) и Cell Pouch System на Sernova (www.sernova.com). Те се различават по отношение на материалите, метода на имплантиране и използвания клетъчен източник. През 2015 г. Центърът за изследване на диабета в Маями клинично тества принципа на BioHub, който използва биоразградим естествен материал за улавяне на островчета върху омента на пациента (http://www.diabetesresearch.org/biohub). В бъдеще се счита, че комбинация от принципа на макрокапсулите с микрокапсулиране или нанокапсулиране (т.е. покриване на отделни островчета с полимерна мембрана) за постигане на подобрена имунна защита на островчета, капсулирани в макрокапсули.

Позиция на Института по полимери SAS

Научният екип на Отдела за биоматериално развитие на Института за полимери на Словашката академия на науките има важна позиция в света на капсулирането на панкреатичните островчета благодарение на експертизата в полимерната химия, фокусирана върху развитието на полимерни микрокапсули и процеса на панкреатичния остров капсулиране. Като член на чикагския консорциум за диабет, който е сформиран преди около 10 години под ръководството на проф. J. Oberholzer от UIC Чикаго и по негов принцип е предшественик на сегашния консорциум за капсулиране JDRF, ние получихме обещаващи резултати с маймуни и микрокапсули, произведени в нашия институт. След сформирането на JDRF Encapsulation Consortium, представихме проект, за да демонстрираме в този предклиничен модел биосъвместимостта на материала в този предклиничен модел за имунна защита на островчета, изолирани от маймунски панкреас, който е модел за капсулирани човешки островчета трансплантирани при пациенти с хора.

Успяхме да получим този проект и основните дейности между UIC Chicago, Institute of Polymers SAS и NTNU Trondheim в рамките на Encapsulation Consortium JDRF започнаха през 2015 г. Първите трансплантации на маймуни доведоха до резултати, които показаха недостатъчна стабилност на използваните микрокапсули и необходимостта за повишаване на качествено приготвените микрокапсули. През последните месеци работихме по оптимизиране на процеса на формулиране и капсулиране, като разбрахме по-подробно сложния процес на подготовка на микрокапсули, разработихме няколко методологии за систематично характеризиране на приготвените микрокапсули и оптимизирахме процеса на капсулиране. Тази фаза на проекта за пореден път ни демонстрира, че това е много сложен научен проблем, изискващ придобиване на знания и систематичен научен подход. В момента сме близо до рестартиране на експерименти върху примати. В r. 2016 планираме да покажем жизнеспособността и функционалността на капсулирани трансплантирани островчета в този предклиничен модел.

Част от нашите дейности в рамките на JDRF Encapsulation Consortium е да предоставяме нашия опит на други членове на консорциума по отношение на използването и характеризирането на полимерни материали, микрокапсули и процеса на капсулиране. Тези дейности сочат важната позиция на Института по полимери на Словашката академия на науките в темата за лечението на диабет с капсулирани островчета.

Институтът за полимери на Словашката академия на науките, с участието си в Консорциума за капсулиране на Словашката академия на науките и в дългосрочна комуникация с важни работни места в света, изпълнява ролята на един вид мост между Словакия и настоящия свят тенденции в тази област. Използването на глобални знания и цялата необходима експертиза е предпоставка за решаване на актуални проблеми и преминаване към успешни клинични изпитвания, които ще доведат до контрол на захарта при пациенти с диабет с капсулирани островчета.