абстрактно

Протеините на отделяне на митохондриите -2 и -3 са предполагаеми медиатори на термогенезата и енергийните разходи. Измерихме отделянето на нивата на протеин-2 и -3 иРНК в скелетната мускулатура от 12 пациенти със стомашно-чревен аденокарцином, шест от които със стабилно тегло и шест отслабнали от 2 до 18 кг и шест здрави контроли, подложени на елективна операция. Отделящите се нива на протеин-3 иРНК са значително по-високи в мускулите на пациенти с рак със загуба на тегло (2, 2 ± 0, 47 произволни единици) в сравнение с контролите (0, 39 ± 0, 20) и при пациенти с рак, които не са отслабнали (0,47 ± 0,33; P

ucp-3

Средни нива на UCP-2 и UCP-3 за изследваните групи. Данните се изразяват като съотношение: оптична плътност (OD) на UCP-2 или -3 към OD HPRT ± sem

Изображение в пълен размер

дискусия

Това е първата демонстрация на регулиране на UCP при загуба на тегло, свързана с рак на човека. Ние показахме, че нивата на UCP-3 иРНК са повишени в мускулите само когато загубата на тегло е свързана с рак. Мускулните нива на UCP-2 иРНК не могат да бъдат повлияни от рак със или без загуба на тегло. Тази констатация корелира с тази, демонстрирана по-рано в модела за кахексия на рак MAC-16 (въпреки че в този модел UCP-2 също е увеличен в скелетните мускули в сравнение с контролите без тумор).

Нашите данни предполагат, че UCP-3 в скелетните мускули може или да допринесе за загуба на тегло, или може да бъде регулиран нагоре в резултат на метаболитни промени, причинени от загуба на тъкан. Добре известно е, че енергийните разходи при рак често се увеличават въпреки намаления енергиен прием и изглежда, че са пряко свързани с телесното тегло на клетките (Simons et al., 1999). Фактът, че това увеличение на енергийните разходи е пряко свързано с ефекта на тумора, се доказва от факта, че премахването на тумора гарантира бързо възобновяване на нормалния метаболизъм (Luketich et al., 1990). UCP-3, когато е свръхекспресиран в скелетните мускули на трансгенни мишки, води до лош фенотип с увеличен разход на енергия в сравнение с контролите (Clapham et al, 2000). Свръхекспресията на UCP-3 в скелетната мускулатура на пациенти с рак при хора може да допринесе за повишена консумация на енергия и по този начин загуба на тегло.

Фактът, че протеинът, свързан с увеличаването на енергийната консумация, е повече от изразен в ситуация, в която енергоспестяването изглежда по-подходящо в началото изглежда неинтуитивно. Въпреки това, една от очакваните задачи на UCP-3 in vivo е да улесни използването на липидния субстрат. Инфузиите с липиди водят до повишени нива на скелетни мускули UCP-3 in vivo и in vitro (Hwang and Lane, 1999; Samec et al, 1999). Лирепидната дисрегулация се случва при свързана с рака загуба на тегло, с повишена липолиза (причинена от цитокини и получени от тумора липолитични фактори), които се коригират чрез повишено използване на липиди, така че плазмените нива на свободните мастни киселини да останат нормални или само леко повишени (Younes et al, 1990). Ролята на UCP-3 може да бъде да помогне да се използва излишъкът от FFA като гориво в мускулите или да се предотвратят възможни неблагоприятни ефекти на междинните продукти при метаболизма на FFA. За съжаление, в това проучване не успяхме да постигнем нивата на FFA на гладно при достатъчен брой субекти, за да позволим статистически значима корелация с нивата на UCP-3. В нашия животински модел обаче нивата на UCP-3 иРНК корелират добре с плазмените нива на FFA и няма доказателства, които да предполагат, че това не е така при хората.

Ако повишеното регулиране на UCP-3 в скелетните мускули при човешкия рак води до увеличен разход на енергия и загуба на тегло, това предлага потенциални нови цели за терапевтична намеса. Това наблюдение може да не се ограничава до загуба на тегло, свързано със злокачествено заболяване, но може да се появи и при други състояния като ХИВ заболяване, ревматоидна болест и сърдечна недостатъчност. За съжаление, поради трудността при получаването на проби от лапаротомия от тези групи, не успяхме да разгледаме този специфичен проблем в настоящото проучване, но има за цел да го изследваме в бъдеще. Ако бъдат открити механизми за блокиране на регулирането на UCP-3 при злокачествено заболяване, което води до намаляване на скоростта на метаболизма, може да настъпи стабилизиране на теглото. Кахексията е един от най-важните фактори за смъртността от рак и нейното спиране вероятно ще доведе до значително увеличаване на времето за оцеляване.

Благодаря

Авторите биха искали да благодарят на д-р. Робин Уокър, катедра по гастроентерология, Университетска болница Aintree, която финансира Dr. Колинс.