Тази статия е актуализирана
абстрактно
Основното
Възпалителният рак на гърдата (IBC) представлява 1-6% от всички инвазивни тумори на гърдата (Chang et al., 1998). Честотата му се е удвоила през последните 20 години (Hance et al, 2005).
Въпреки напредъка в лечението с режими на индукционна химиотерапия, преживяемостта без заболяване (DFS) и общата преживяемост (OS) остават незадоволителни с 30-50% 5-годишна преживяемост в най-големите проучвания (Anderson et al., 2003; Cristofanilli et al, 2003 Somlo и сътр., 2004, Lerebours и сътр., 2005). Ролята на хирургията остава противоречива, въпреки че често се използва в протоколи (Schafer et al., 1987; De Boer et al., 2000). Постигането на патологичен отговор на индукционната химиотерапия е отличен показател за продължителни (DFS) и (OS) (Ueno et al, 1997). Това се постига при по-малко от 30% от пациентите (Chevallier et al., 1993).
Въз основа на тези резултати направихме протокол, съчетаващ най-активните лекарства като антрациклин с лъчетерапия като основно локално лечение като първоначално лечение без мастектомия.
Дългосрочната ефикасност на този протокол се отчита при 66 пациенти с неметастатичен IBC.
Материали и методи
Между 1990 и 2000 г. са лекувани 66 последователни пациенти с неметастатичен IBC. Всички пациенти бяха прегледани от мултидисциплинарен екип и получиха писмено информирано съгласие за участие. Допустимостта включва клинични и/или патологични критерии за IBCs, както са дефинирани от Haagensen (Haagensen, 1971). Неметастатичният IBC се определя чрез отрицателно торако-коремно сканиране и сканиране на костите.
Протоколът е описан по-рано (Tubiana-Mathieu et al., 2001), както е показано на Фигура 1: три цикъла с 28-дневно закъснение, свързано на 1 ден, епирубицин (Е) (50 mg m-2), циклофосфамид (С ) (350 mg m-2) и виндезин (V) (2 mg m-2) и CDDP (10 mg m-2 ден-1), 5-FU (500 mg m-2 ден-1) на 15 дни до 20 едновременно с бифракционна лъчетерапия. След първите 24 пациенти дозите на химиотерапията бяха увеличени, както следва: C 500 mg m-2, E 75 mg m-2 и CDDP 20 mg m-2 на 15-20 дни. Лъчелечението се извършва като разделен режим на доза 45 Gy с режим на два пъти дневно от 15 Gy за всеки курс от 10 фракции в продължение на 5 дни (1,5 Gy на фракция). Три серии бяха проведени от ден 15 до ден 20 от всеки индукционен цикъл успоредно с CDDP и 5-FU. Обемът включваше цялата гърда през два тангенциални портала и надклавикуларна, вътрешна верига на гърдата и евентуално аксиларни лимфни възли от директен портал (аксиларните лимфни възли не бяха облъчени след аксиларна дисекция).
План за протокол за индукционно лечение. Три цикъла с 28-дневно закъснение.
Изображение в пълен размер
Всички обеми бяха обработени с фотонен лъч от 60 Co или шест мегаволта, с изключение на вътрешната гръдна верига, която беше обработена със смесен 50-60% лъч с фотон и електронен лъч с адекватна енергия.
Облъчването е извършено 8 дни след 3-тата серия. Двадесет и четири до 26 Gy (изчислено като критерии на ICRU) в схеми за 12-13 дневни фракции в продължение на 16-17 дни бяха приложени на цялата гърда, включително кожата, но не и гръдния кош. Тази бустер доза е приложена без химиотерапия.
Метилпреднизолон (60 mg D-1 перорално) и варфарин (1 mg D-1 перорално) се прилагат през първите 3 месеца, тъй като 30% от първоначалните 20 пациенти развиват тромбофлебит на горните крайници. Всички цикли се поддържат от гранулоцитен колония стимулиращ фактор, даван от дни 3 до 9 на всеки цикъл.
След радиохимична химиотерапия пациентите получават три цикъла на висока доза метотрексат (MTX) (1,5 g m-2) на всеки 15 дни и шест цикъла на FEC 50 (5-FU 500 mg m-2, E 50 mg m-2 и C 500 mg m-2). - 2) на всеки 21 дни като поддържаща химиотерапия.
Пациенти с ER и/или PR-позитивен рак на гърдата са получавали хормонална терапия: тамоксифен 20 mg дневно -1 в продължение на 5 години при пациенти преди и след менопауза след химиотерапия и аналози на LH-RH при пациенти в пременопауза.
Клиничният отговор се оценява след всеки цикъл на индукционно лечение. Биопсии на множество гърди се извършват след индукция от 1994 г. насам.
Операция (мастектомия или квадрантектомия) е извършена само в случай на стабилно заболяване или частичен клиничен или патологичен отговор.
След прекратяване на лечението пациентите се подлагат на физически преглед поне веднъж на 4 месеца през първите 2 години и на всеки 6 месеца в продължение на 5 години. Извършва се годишна мамография, като сканирането на костите и рентгеновите снимки на гръдния кош показват само симптоми.
Статистически методи
Основната крайна точка на това проучване е клиничният отговор на тумор, определен през 1990 г., както следва: пълният отговор (CR) се определя като пълно изчезване на всички клинични доказателства за заболяване; частичният отговор (PR) съответства на по-голямо от 50% намаление в областта на тумора; нито една промяна (NC) не е по-малка от частична регресия без прогресивно заболяване; и прогресиращо заболяване (PD) съответства на 25% или повече увеличение в областта на тумора или увеличен нодален стадий, или и двете.
Патологичният отговор се оценява чрез шест биопсии, извършени след химиорадиотерапия. Патологичният отговор е пълен (pCR) без остатъчни туморни клетки при всички биопсии.
Общата преживяемост и DFS са изчислени от диагнозата до последния контакт за живи пациенти. Проследяването се изчислява със същите променливи. Преживяемостта без заболяване се определя като времето на всякакъв вид рецидив или смърт по някаква причина. За анализ на оцеляването е използван стандартният метод на Kaplan Meier.
Токсичността на лечението се оценява по скалата на СЗО.
резултатът
Характеристики на пациента
Средната възраст е била 48 години (25-70 години). Тридесет и четири са били в пременопауза и 32 в постменопауза.
Първоначална биопсия на гърдата и кожата, извършена на всички пациенти, откри 53 дуктални, 11 лобуларни и два недиференцирани карцинома. Шестдесет и двама пациенти са имали клиничен IBC с кожно лимфно участие при 43 пациенти. Четирима са имали окултна болест, всички с дермална лимфна болест.
За да се намалят областите на лъчетерапия, аксиларната хирургия е извършена на първите 45 пациенти едновременно с поставянето на катетъра. Изборът на възли е извършен при девет пациенти, с 1-5 възли отстранени и всички участващи. Извършени са тридесет и шест аксиларни дисекции, като са отстранени медианата на 15 възли (8–32); 84% съобщават за 7 или повече участващи възли.
Състоянието на хормонален рецептор е известно при 58 пациенти. Естрогенните/прогестероновите рецептори са положителни/положителни при 19 пациенти, отрицателни/отрицателни при 28 и положителни/отрицателни при 11.
Оценка на реакцията
Клиничният отговор е оценен при 65 пациенти; един не е оценен за смърт от белодробна емболия на 15-ия ден.
Петдесет и седем пациенти (87,6%) са постигнали клинична CR, седем (11%) клинична PR и една прогресия на кожата.
CR е получен след два цикъла при 13 пациенти (38%) и след три цикъла при 44 пациенти (62%).
Патологичният отговор е оценен при 25 пациенти: 22 са имали пълен патологичен отговор (pCR).
Седем пациенти с частичен клиничен отговор са претърпели мастектомия при 5 пациенти: нито един пациент няма жизнеспособни клетки в гърдата (тези двама пациенти са имали дългосрочна преживяемост от 51 и 80 месеца без рецидив) и трима пациенти. са идентифицирани тумор-жизнеспособни клетки (двама пациенти са развили метастази и не са имали рецидив след операция). Другите двама пациенти не са били подложени на мастектомия поради драматично развитие: единият е развил мозъчни метастази след 5 месеца и е починал след 7 месеца, а другият е развил белодробни метастази след 6 месеца след туморектомия и е починал след 16 месеца.
Оценка на оцеляването
Средната продължителност на проследяването при 66 пациенти е 55,5 месеца (диапазон 4–178) при всички пациенти и 89 месеца (28–178) при оцелели пациенти.
От 66 пациенти са настъпили 37 смъртни случая. Всички освен четири са свързани с рак на гърдата (четири несвързани смъртни случая са белодробна емболия на 3 месеца, остра лимфобластна левкемия на 13 месеца, сърдечна недостатъчност на 28 месеца и цироза на 75 месеца). Средната ОС е била 63 месеца, а средната DFS е била 28 месеца. 5 и 10-годишните ОС бяха съответно 50, 3. 38% (фигури 2 и 3).
Преживяемост без заболявания за всички пациенти.
Изображение в пълен размер
Обща преживяемост за всички пациенти.
Изображение в пълен размер
Модел на неуспех
Както е показано в таблица 1, 6 пациенти развиват локален рецидив след средно закъснение от 20 месеца (диапазон 7-42); двата рецидива са били само локални без отдалечени метастази и са били живи без по-нататъшен рецидив на 56 и 89 месеца, а за останалите четирима пациенти локалният рецидив е бил свързан с метастатично развитие. Петима пациенти са имали контралатерално заболяване със средно забавяне от 26 месеца (диапазон 6-50). Два от тях са изолирани, а три във връзка с отдалечени метастази. Тридесет и шест показаха системна рецидив (седем пациенти са имали отдалечени метастази и локален или контралатерален рецидив) със средно забавяне от 19,5 месеца (1-84). Местата на метастази са предимно черния дроб (19 пациенти), костите (11 пациенти), белите дробове (6 пациенти) и мозъка (6 пациенти).
Маса в пълен размер
Терапевтична токсичност
Както е показано в таблици 2А и 2В, токсичността на химиотерапията по време на индукционната фаза е главно хематологична с неутропения степен 3-4 при 33 пациенти (50%) и фебрилна неутропения при 8 пациенти (12%) без септична смърт. Тромбопения степен 3-4 се наблюдава при 16 пациенти (24%), а анемия степен 3-4 се наблюдава при трима пациенти (5%). По време на поддържащата фаза неутропения 3-4 степен се наблюдава при 13 пациенти, а тромбопедия 3-4 степен се наблюдава при 2 пациенти. Тромбоза се е появила при осем пациенти (пет случая са настъпили преди началото на лечението с варфарин; въпреки тази предпазна мярка са се появили още два случая, единият от които е имал белодробна емболия, съобщена преди това с варфарин и след това с хепарин). Други токсичности: двама пациенти са имали повишени серумни 3 трансаминази, двама са имали цисплатин-индуцирани парестезии степен 2 и двама са имали мукозит степен 3.
Маса в пълен размер
Маса в пълен размер
По време на индукционната фаза лъчетерапията се понася добре. Една кожна токсичност при затлъстял пациент е отбелязана при локален абсцес 10 месеца след прекратяване на лечението. При шест пациенти основният страничен ефект е фрактурата на ребрата, която настъпва със средно забавяне от 12 месеца след лечението.
31 месеца след поставяне на диагнозата е регистрирана една смърт, свързана със сърдечно увреждане. Пациентът е бил лекуван с детска остра лимфобластна левкемия, но е имал нормална сърдечна функция преди лечение на рак на гърдата.
изпълнимост
Петдесет и пет (83%) пациенти са получили 100% от индукционната доза, 47 (71%) пациенти са получили 100% от дозата MTX, а 47 (71%) от пациентите са получили 100% от поддържащата доза от FEC 50. От 41-те пациенти, получили по-високи дози химиотерапия, 35 (85%), 27 (65%) и 29 (70%) 100% индукция, MTX и поддържащи дози. Дозата на антрациклин никога не е намалявала. Всички пациенти са получили протоколна доза облъчване. Средната продължителност на лъчетерапията е била 81 дни (диапазон 60-98) в сравнение със 70 дни, както е планирано първоначално. Средната продължителност на лечението е 9 месеца (диапазон 2-13).
дискусия
Това 55,5-месечно проследяващо проучване демонстрира ролята на интензивната първоначална химиорадиотерапия за подобряване на местния контрол при IBC и за предотвратяване на дълготрайна мастектомия.
Нашата популация включваше много хомогенни пациенти.
Най-добрият резултат за тези пациенти е класическото използване на мултимодална терапия, включително неоадювантна химиотерапия, хирургия, адювантна химиотерапия, лъчетерапия и ендокринна терапия за положителни рецептори.
Основата на грижите за IBC беше лъчетерапията. В проучване, публикувано през 1987 г. от Schafer et al. (1987) показват, че пациентите, лекувани с неоадювантна химиотерапия, хирургия и адювантна химиотерапия, но без лъчетерапия, развиват локални рецидиви 8 до 17 месеца след мастектомия. В настоящото проучване използвахме терапия с ранно разделяне два пъти дневно в комбинация с химиотерапия. Лечението с бифракционирана техника на облъчване, позволяващо използването на кондензирана тъканна рамка, може да подобри локарегионалния контрол чрез намаляване на регенерацията на туморните клетки между облъчванията (Thames et al, 1983). Ранен доклад на MD Anderson Cancer Center предполага потенциалните ползи от използването на хиперфракционирана лъчетерапия, които са потвърдени в по-късно проучване (Barker et al., 1980; Liao et al, 2000). В предишно проучване се използва бифракционирано облъчване след три цикъла на химиотерапия и осигурява много добра степен на локален контрол от 72% (Arriagada et al, 1990).
Времето на лъчетерапията варира в различните проучвания: настоящите процедури осигуряват лъчетерапия след химиотерапия и не я използват за постигане на бърз отговор.
Използвани са много различни схеми на химиотерапия, но химиотерапията, базирана на антрациклин, остава препратка към системното лечение (Chevallier et al., 1993; Mourali et al., 1993; Bauer et al., 1995).
В своето ретроспективно проучване на 308 пациенти, Panades et al, 2005 установяват, че по-интензивният режим на химиотерапия подобрява специфичната преживяемост на рака на гърдата на 10 години. Други серии не откриват подобрение в резултатите с интензификация (Therasse et al, 2003). В нашия протокол ние усилихме дозата на индукционната химиотерапия, както е описано след 24 пациенти, и не е установена разлика в локалния отговор преди и след това усилване. От друга страна, не успяхме да оценим статистически ефекта от дозата на химиотерапията върху преживяемостта. Метотрексат се използва за добра менингеална дифузия след индукционно лечение, но има шест метастази в мозъка или менингит. По същия начин трябва да се изясни ролята на поддържащата химиотерапия.
Публикувани данни за оцеляването са получени от исторически или ретроспективни проучвания въз основа на институционален опит и съобщават, че поне една трета от пациентите, лекувани с мултимодална терапия, са живи в продължение на 5 години. Неотдавнашен доклад на Националния институт по рака, базиран на епидемиологично проучване между 1988–1990 и 1997–1999, показва лоша средна преживяемост при 2,9-годишната IBC (Hance et al, 2005). По-голямо ретроспективно проучване посочва дългосрочното проследяване на MD Anderson Cancer Center от 7,4 години при 178 пациенти с IBC, лекувани с различни мултимодални протоколи за период от 20 години: средната преживяемост е 37 месеца за всички пациенти. Общата преживяемост на 5 и 10 години е 40 и 33%. Други проучвания, които показват дългосрочно проследяване на IBC, постигат ОС при 34 до 75% за 5 години (Liao et al., 2000; Harris et al., 2003; Baldini et al., 2004; Liauw et al., 2004 ), за 10 години в диапазона от 13 до 47% (Low et al, 2004; Cariati et al., 2005) и средна ОС между 25 и 62 месеца.
Много въпроси не се разглеждат при лечението на IBC, като ползите от новите лекарства като таксани, продължителността на химиотерапията, най-доброто локално лечение и ролята на новите молекулярни маркери. Въпреки това, резултатите, получени с химиотерапия с начална доза и съпътстващо облъчване позволяват тази асоциация да бъде предложена като полезен терапевтичен вариант.