Големите делеции на гени при мъже при Xp21.1 могат да причинят непрекъснати генни синдроми чрез загуба на хемизиготност за гени, разположени в този регион. Сред тях са CYBB и XK, които причиняват X-CGD и синдром на McLeod. Липсата на кодиран с XK мембранен гликопротеин Kx премахва или намалява експресията на силно полиморфни и антигенни Kell антигени, което води до рядък фенотип на McLeod на кръвна група. Носителите са изложени на риск от тежка алоимунизация, когато са изложени на не-McLeod еритроцити. Тук представяме момче с диагноза X-CGD на възраст от 3 години. Геномното картографиране откри 148 kb делеция в Xp21.1, обхващаща екзон 2-3 от XK и всички екзони CYBB и DYNLT3. Въпреки антибиотичната и противогъбичната профилактика, той страда от чернодробни абсцеси от Burkholderia xenovorans и белодробна аспергилоза, което налага операция. Неговият директен антиглобулинов тест беше отрицателен преди трансплантацията и само минимална неимунна хемолиза поради акантоцитоза.

инфузия

HLA-несвързан репелент BM с 4.7x106 CD34 + клетки/kg от Kell-отрицателен донор е извършен на възраст 10 години през 1999 г. Кръвните групи реципиент и донор са положителни за резус (CCD.ee, McLeod) и резус положителни (CCD .ee, kk). Кондиционирането се състои от BU (16 mg/kg), CY (коригирана доза 50 mg/kg поради преходно намален креатининов клирънс 30 ml/min/1,73 m 2 по време на кондициониране, отразяващ амфотерицин-нефротоксичност) и заешки антитимоцитен глобулин (ATG-Fresenius, 120 mg/kg). Той получи MTX и CsA за профилактика на GVHD. Шест единици келл-отрицателен пакетиран еритроцит (PRBC) са приложени преди присадката. Той бе освободен на 30-ия ден на CsA без симптоми на GVHD.

На 100-ия ден се демонстрира пълен химеризъм чрез информативни микросателитни ДНК маркери. Левкоцитите са били 4,8 х 10 9/l, хемоглобин 10 g на 100 ml и тромбоцитите 90 x 10 9/l. CsA спря. След настинка е приет на 132-ия ден с остра хемолитична анемия от топъл тип (хемоглобин 2,8 g на 100 ml). Присъстваха свободни и свързани с еритроцитите антитела с неопределена специфичност и директният антиглобулинов тест беше положителен с IgG, IgA, IGM, C3d и C3c. Елуатът реагира с таза, най-вероятно срещу anti-Kx и anti-Kell. През следващите 2,5 години тежката и понякога животозастрашаваща хемолиза изискваше чести кръвопреливания (720 cm 3 PRBC/kg телесно тегло/годишно) и хелатиране на желязо. Броят на левкоцитите и тромбоцитите е нормален.

Два интервала без трансфузия от приблизително 100 дни се поддържат с интравенозен имуноглобулин и преднизон, последвано от прогресивна масивна хемолиза (157 PRBC за 10 месеца и 94 PRBC за 11 месеца). Други интервенции по време на първата прогресия включват 3 месеца азатиоприн (започнат 10 месеца преди втората ремисия), четири дози ритуксимаб (8 месеца преди втората ремисия), четири дози VCR (7 месеца преди втората ремисия), спленектомия (3 месеци преди лечението). втора ремисия), CsA (3 месеца преди втората ремисия) и тримесечни DLI, увеличаващи се до 3 × 105 CD3 +/kg (3 месеца преди втората ремисия). Интервенциите по време на втората прогресия включват две допълнителни DLI (4 × 106 и 5 × 107 CD3 +/kg). Последната доза (ден 945) постига непрекъсната ремисия на хемолизата в продължение на няколко седмици, дори преди да се появи общата степен на GVHD на Glucksberg степен II (кожен клас III), която реагира на микофенолат мофетил и CsA е прекратена 4 месеца по-късно.

Специфичен за родословията полуколичествен химеризъм се оценява чрез PCR анализ на информативни минисателитни маркери на Т, В и миелоидни клетки, отделени от Dynabead. При представянето на хемолиза, 33% от клетките са CD3, CD4 и CD8 и 100% от клетките са CD19, CD14/15 и CD34 от донорски произход. Донорният химеризъм на CD8 достига най-ниската стойност от 8% и остава под 50% до последния DLI, малко след пълното преобразуване за всички клетки. Преди преобразуването средният донорен химеризъм е 39% за CD3, 38% за CD4, 24% за CD8, 87% за CD19 и 100% за CD14/15 и CD34 клетки. Остатъчните ядрени клетки (включително нормобласти и ретикулоцити) показват> 90% донорен химеризъм, което показва конверсия на кръвна група. По време на драматична хемолиза химеризмът на донора на CD8 е бил 90%. Понастоящем, 9 години след трансплантацията, той има стабилен пълен химеризъм във всички линии с нормален капацитет на неутрофилна оксидаза и без хемолиза.

След трансплантацията ранната остра алоимунна хемолиза трябва да бъде отделена от късната хронична имунна хемолиза. Първият се случва, когато изохемаглутинините, произведени от имунокомпетентни донорни В клетки, хемолитично приемат реципиентни еритроцити в по-малки или двупосочни двойки ABO ("синдром на личен лимфоцит"), също наблюдавани при трансплантация на солидни органи. Забавената автоимунна хемолиза (AIHA) обикновено отразява автоимунния отговор на донора срещу донорните еритроцити, независимо от съзвездието ABO, и е по-малко известна. Това може да се дължи на хомеостатично разширяване на оцелелите автореактивни реципиентни Т-клетъчни клонинги, 2 или загуба на автотолерантност чрез изчерпване на CD4 + CD25 + T регулаторните клетки само от анти-GVHD лекарства или GVHD. 3

Хроничната хемолиза след трансплантация също може да бъде алоимунна, ако има смесен химеризъм и несъответствие на кръвните групи, значимост, зависеща от антитела, и рядко толкова тежка, колкото в нашия случай.

Автоимунна хемолиза се съобщава на 4, 5, 6, 7, 8, настъпваща при медиана от 7 месеца след трансплантацията, 40/56 AIHA са от тип IgG с топъл тип, ремисия на хемолиза е съобщена само при 16 пациенти (фармакологично лечение 4, 5). 6, 7, 8) и шест пациенти, които са получили втори хемопоетичен SCT или DLI 4, 8 за рецидив на заболяването или неуспех на присадката. AIHA се проявява изключително 4, 5, 8 или за предпочитане 6, 7 при несвързани хемопоетични SCT. Деца под 10-годишна възраст и деца след трансплантация на метаболитни нарушения са имали повишен риск от AIHA, 4 като възрастни с екстензивна хронична GVHD, 5, 7, докато изчерпването на Т-клетките, ABO несъответствие и CMV статус не са рискови фактори. Интересното е, че 6/9 трансплантирани пациенти с ХМЛ страдат от левкемичен рецидив едновременно с AIHA, 4/4 тествани показват смесен химеризъм, а 3/5 имат втора ремисия с DLI и са излекувани от AIHA с превръщане в пълен химеризъм. 8

В нашия случай разделеният смесен химеризъм на донорските Т клетки корелира с алоимунната хемолитична анемия. Устойчивите алореактивни реципиентни Т-клетки, грундирани срещу Kx, се усилват чрез донорна еритропоеза и трансфузирани еритроцити, като по този начин се увеличава силната алоимунна реакция на много малкия брой останали реципиентни плазмени клетки. Не може да се изключи подриване на преобладаващи донорни В-клетки от Т-клетки-гостоприемници до автоимунен отговор. AIHA може да усложни алоимунната хемолиза дори след пълна конверсия 9 и може да бъде индуцирана експериментално чрез алоимунна хемолиза в миши модел. 10

DLI може да контролира алоимунната хемолиза и AIHA след трансплантация чрез подобни механизми, като напр

Елиминиране на алоактивни или автореактивни Т-клетки на гостоприемника и окултна остатъчна памет В-клетки на гостоприемника чрез стехиометрични или директни цитотоксични ефекти, аналогични на GVL.

Въвеждане на естествени донорни Т регулаторни клетки, подготвени за толерантност към донорната еритропоеза, която предимно възстановява автотолерантността в гостоприемника. 10

Индукцията на нови периферни Т регулаторни клетки в гостоприемника възстановява толерантността към донорната еритропоеза.

Накратко, DLI са ефективни в контекста на животозастрашаваща, повтаряща се алоимунна хемолиза на трансплантиран пациент на McLeod. Профилактиката срещу сенсибилизация след трансплантация би включвала използването на ограничени източници на PRBC, дори съхранявани реципиенти на PRBC и еритропоетин преди трансплантация, ако е подходящо. Внимателното проследяване на хемолизата при определяне на риска за значими хемаглутинини е важно и наблюдението на разделен химеризъм може да показва ранна DLI.