zypsilan

Приложение №. 1 към уведомлението за промяна, ев. №: 2017/04649-Z1B

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Zypsilane 20 mg твърди капсули

Zypsilane 40 mg твърди капсули

Zypsilane 60 mg твърди капсули

Zypsilane 80 mg твърди капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Zypsilane 20 mg твърди капсули

Всяка твърда капсула съдържа 20 mg зипразидон, като зипразидониев хидроген сулфат.

Zypsilane 40 mg твърди капсули

Всяка твърда капсула съдържа 40 mg зипразидон, като зипразидониев хидроген сулфат.

Zypsilane 60 mg твърди капсули

Всяка твърда капсула съдържа 60 mg зипразидон, като зипразидониев хидроген сулфат.

Zypsilane 80 mg твърди капсули

Всяка твърда капсула съдържа 80 mg зипразидон, като зипразидониев хидроген сулфат.

Помощно вещество с известен ефект:

За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Капачката на капсулата е пастелно зелена, тялото на капсулата е бяло. Капсулите съдържат светлорозов до кафяв прах.

Капачката на капсулата е тъмно зелена, тялото на капсулата е пастелно зелено. Капсулите съдържат светлорозов до кафяв прах.

Капачката на капсулата е тъмно зелена, тялото на капсулата е бяло. Капсулите съдържат светлорозов до кафяв прах.

Капачката на капсулата е пастелно зелена, тялото на капсулата е бяло. Капсулите съдържат светлорозов до кафяв прах.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Зипразидон е показан за лечение на шизофрения при възрастни.

Зипразидон е показан за лечение на манийни или смесени събития с умерено биполярно разстройство при възрастни, деца и юноши на възраст от 10 до 17 години (не е установена профилактика на биполярно разстройство, вж. Точка 5.1).

4.2 Дозировка и начин на приложение

За остро лечение на шизофрения и биполярна мания, препоръчителната доза е 40 mg два пъти дневно с храна. След това дневната доза може да се коригира според индивидуалния клиничен статус до максимална доза от 80 mg два пъти дневно. Ако е необходимо, препоръчителната максимална доза може да бъде достигната на третия ден от лечението.

Особено важно е да не се превишава максималната доза, тъй като не е установен профил на безопасност над 160 mg/ден и зипразидон е свързан с дозозависимо удължаване на QT интервала (вж. Точки 4.3 и 4.4).

При поддържащо лечение на шизофрения пациентите трябва да получават най-ниската ефективна доза зипразидон; в много случаи е достатъчна доза от 20 mg два пъти дневно.

По-ниска начална доза не е рутинно показана, но трябва да се има предвид при пациенти на възраст над 65 години, когато клиничното им състояние налага това.

Бъбречна недостатъчност

Не се налага корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. Точка 5.2).

Чернодробно увреждане

При пациенти с чернодробна недостатъчност трябва да се имат предвид по-ниски дози (вж. Точки 4.4 и 5.2).

Препоръчителната доза за остро лечение на биполярна мания при педиатрични пациенти (на възраст от 10 до 17 години) е еднократна доза от 20 mg зипразидон през първия ден от лечението с храна. След това зипразидон трябва да се прилага в две дози дневно с храна и дозата трябва да се титрира в продължение на 1-2 седмици, докато се достигне целевият диапазон от 120-160 mg/ден при пациенти с тегло ≥ 45 kg или 40-80 mg/ден при пациенти с тегло 500 ms, тогава се препоръчва лечението да бъде спряно (вж. точка 4.3).

Има редки постмаркетингови съобщения за torsade de pointes аритмии при пациенти с множество комбинирани рискови фактори, получаващи зипразидон.

Безопасността и ефикасността на зипразидон при лечението на шизофрения при деца и юноши не са оценени.

Невролептичен малигнен синдром (НМС)

НМС е рядко, но потенциално фатално усложнение, за което се съобщава при антипсихотици, включително зипразидон. Лечението на НМС трябва да включва незабавно спиране на всички антипсихотични лекарства.

Сериозни кожни нежелани реакции

Съобщавани са лекарствени реакции с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) при зипразидон. DRESS включва комбинация от три или повече от следните симптоми: кожна реакция (като обрив или ексфолиативен дерматит), еозинофилия, треска, лимфаденопатия и едно или повече системни усложнения като хепатит, нефрит, пневмонит, миокардит и перикардит.

Съобщавани са и други сериозни кожни нежелани реакции като синдром на Stevens-Johnson при зипразидон. Сериозните кожни нежелани реакции понякога са фатални. Ако се появят тежки кожни нежелани реакции, лечението със зипразидон трябва да бъде прекратено.

След продължително лечение, зипразидон може да причини тардивна дискинезия и други екстрапирамидни синдроми. Известно е, че пациентите с биполярно разстройство са особено чувствителни към тази категория симптоми. Това е по-често при увеличаване на продължителността на лечението и увеличаване на възрастта. Ако се появят признаци и симптоми на тардивна дискинезия, трябва да се обмисли намаляване на дозата или спиране на зипразидон.

Препоръчва се повишено внимание при лечение на пациенти с анамнеза за епилептични припадъци.

Чернодробно увреждане

Липсва опит в лечението при пациенти с тежко чернодробно увреждане и поради това зипразидон трябва да се използва с повишено внимание при тази популация пациенти (вж. Точки 4.2 и 5.2).

Лекарства, съдържащи лактоза

Тъй като капсулата съдържа лактоза като помощно вещество (вж. Точка 6.1), пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, лактазен дефицит на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Повишен риск от мозъчно-съдови инциденти при група пациенти с деменция

В рандомизирани плацебо-контролирани клинични проучвания при пациенти с деменция, лекувани с атипични антипсихотици, е имало приблизително 3 пъти повишен риск от мозъчно-съдови нежелани събития. Механизмът на този повишен риск е неизвестен. Не може да се изключи повишен риск с други антипсихотични лекарства или групи пациенти. Зипразидон трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с рискови фактори за инсулт.

Повишена смъртност при възрастни хора с деменция

Данните от две големи наблюдателни проучвания показват, че възрастните хора с деменция, лекувани с антипсихотици, имат малко повишен риск от смърт в сравнение с тези, които не са лекувани. Няма достатъчно данни, за да се определи точната степен на риска и причината за повишения риск е неизвестна.

Зипразидон не е показан за лечение на поведенчески разстройства, свързани с деменция.

Съобщени са случаи на венозна тромбоемболия (VTE) при антипсихотици. Тъй като пациентите, лекувани с антипсихотици, често са придобили рискови фактори за ВТЕ, всички рискови фактори за ВТЕ трябва да бъдат идентифицирани преди и по време на лечението със зипразидон и да бъдат взети необходимите предпазни мерки.

Съобщени са случаи на приапизъм при употребата на антипсихотици, включително зипразидон. Тази нежелана реакция, както и при други психотропни лекарства, не е зависима от дозата и не е свързана с продължителността на лечението.

Подобно на други лекарства, които антагонизират допамин D2 рецепторите, зипразидон може да повиши нивата на пролактин. Съобщава се за нарушения като галакторея, гинекомастия и импотентност при средства за повишаване на пролактина. Продължителната хиперпролактинемия, свързана с хипогонадизъм, може да доведе до намалена костна плътност.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани фармакокинетични и фармакодинамични проучвания между зипразидон и други лекарства, които удължават QT интервала. Не може да се изключи адитивният ефект на зипразидон и тези лекарства, поради което зипразидон не трябва да се прилага с лекарства, които удължават QT интервала, като антиаритмици I.A и III. класове, арсенов триоксид, халофантрин, левометадилацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, долазетрониев мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (вж. точка 4.3).

Не са провеждани проучвания за взаимодействието на зипразидон с други лекарства при деца.

Лекарства/алкохол от ЦНС

Поради основния ефект на ципразидон върху ЦНС, той трябва да се използва с повишено внимание в комбинация с други централно действащи вещества и алкохол.

Ефект на зипразидон върху други лекарства

Проучване in vivo с декстрометорфан не показва значимо инхибиране на CYP2D6 при плазмени концентрации с 50% по-ниски от тези, постигнати с зипразидон 40 mg два пъти дневно. Данните in vitro показват, че зипразидон може леко да инхибира CYP2D6 и CYP3A4. Малко вероятно е обаче зипразидон да има клинично значим ефект върху фармакокинетиката на лекарствата, метаболизирани от тези изоформи на цитохром Р450.

Перорални контрацептиви - зипразидон не е променил значително фармакокинетиката на естрогена (етинилестрадиол и субстрат на CYP3A4) или прогестероновите компоненти.

Литий - едновременното приложение на зипразидон няма ефект върху фармакокинетиката на лития.

Тъй като зипразидон и литий са свързани с промени в сърдечната проводимост, тяхната комбинация може да представлява риск от фармакодинамични взаимодействия, включително аритмии, но в контролирани клинични проучвания комбинацията от зипразидон и литий потвърждава повишен клиничен риск в сравнение с литий самостоятелно .

Има ограничени данни за едновременно лечение със стабилизатор на настроението карбамазепин.

Фармакокинетичното взаимодействие на зипразидон с валпроат е малко вероятно поради липсата на общи метаболитни пътища и за двете лекарства. В проучване с пациенти едновременното приложение на зипразидон и валпроат показва, че средните концентрации на валпроат са в терапевтичния диапазон в сравнение с валпроат, даван с плацебо.

Ефекти на други лекарства върху зипразидон

Кетоконазол (400 mg/ден), инхибитор на CYP3A4, който също инхибира p-gp, повишава серумните концентрации на зипразидон с 60 ms и се наблюдава при 1,6% (128/7941) от пациентите, лекувани със зипразидон при 1,2% (12/975) преглед при пациенти, получаващи плацебо. Общата честота на удължаване на QTc над 500 ms е при 3 от 3 266 (0,1%) пациенти, лекувани със зипразидон, и при 1 от 538 (0,2%) пациенти, получаващи плацебо. Сравними резултати са наблюдавани при клинични изпитвания при биполярно разстройство.

В клинични изпитвания на дългосрочно поддържащо лечение на шизофрения, нивата на пролактин понякога са били повишени при пациенти, лекувани със зипразидон, но са се нормализирали при повечето пациенти без прекратяване на лечението. Освен това потенциалните клинични прояви (напр. Гинекомастия и уголемяване на гърдите) са много редки.

Педиатрична популация с биполярна мания и юноши с шизофрения

В плацебо-контролирано проучване на биполярно разстройство (на възраст 10-17 години) най-честите нежелани реакции (съобщавани с честота> 10%) са седация, сънливост, главоболие, умора, гадене и световъртеж. В плацебо-контролирано проучване на шизофрения (на възраст 13-17 години), най-честите нежелани реакции (съобщавани с честота> 10%) са сънливост и екстрапирамидни нарушения. Честотата, видът и тежестта на нежеланите реакции при тези пациенти обикновено са подобни на тези при възрастни пациенти с биполярно разстройство или шизофрения, лекувани със зипразидон.

В клинични проучвания при биполярно разстройство и шизофрения при педиатрични пациенти, зипразидон е свързан с подобно леко до умерено дозозависимо удължаване на QT интервала, както при възрастната популация. Не са докладвани тонично-клонични припадъци и хипотония при плацебо-контролирани клинични проучвания на биполярно разстройство при педиатрични пациенти.

Докладване на предполагаеми нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция на националния център за докладване, изброен в приложение V.

4.9 Предозиране

Опитът с предозиране на зипразидон е ограничен. Най-високата потвърдена единична употреба на зипразидон е 12 800 mg. В този случай се отчитат екстрапирамидни симптоми и QTc интервал от 446 ms (без сърдечни последствия). Като цяло, най-често съобщаваните симптоми след предозиране са екстрапирамидни симптоми, сънливост, тремор и тревожност.

Възможността за умствено изтръпване, гърчове или дистония на главата и шията след предозиране създава риск от аспирация с предизвикано повръщане. Сърдечно-съдовото наблюдение трябва да започне незабавно, включително непрекъснато електрокардиографско наблюдение за откриване на възможни аритмии. Няма специфичен антидот за зипразидон.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антипсихотик, производни на индол, ATC код: N05AE04.

Зипразидон има висок афинитет към допаминовия рецептор тип 2 (D2) и значително по-висок афинитет към серотониновия рецептор тип 2А (5HT2A). Използвайки позитронно-емисионна томография (PET), рецепторната блокада е била по-голяма от 80% за серотонин тип 2А и над 50% за тип D2 12 часа след еднократна перорална доза от 40 mg. Зипразидон също взаимодейства със серотониновите рецептори 5HT2C, 5HT1D и 5HT1A, с афинитет към тези места, равен или по-голям от афинитета към D2 рецептора. Зипразидон има умерен афинитет към невроналните транспортери серотонин и норепинефрин. Зипразидон има умерен афинитет към хистамин Н (1) - и алфа (1) -рецептори. Зипразидон показва незначителен афинитет към мускариновите М (1) рецептори.

Доказано е, че зипразидон е антагонист на серотонинови рецептори тип 2А (5HT2A), както и на допамин тип 2 рецептори (D2). Смята се, че терапевтичната активност се медиира, поне отчасти, чрез комбинация от двата антагонистични ефекта. Зипразидон също е мощен антагонист на 5НТ2С и 5НТ1D рецепторите, мощен агонист на 5НТ1А рецептора и инхибира обратното захващане на невроните на норадреналин и серотонин.

Клинична ефикасност и безопасност

В 52-седмично проучване зипразидон е бил ефективен за поддържане на клинично подобрение по време на непрекъснато лечение при пациенти, които са показали отговор на изходно ниво: няма ясни доказателства за доза-отговор между групите, лекувани със зипразидон. В това проучване, което включва пациенти с положителни и отрицателни симптоми, ефективността на зипразидон се наблюдава както при положителни, така и при отрицателни симптоми.

Честотата на наддаване на тегло, докладвана като нежелано събитие в краткосрочни проучвания при лечението на шизофрения (4-6 седмици), е ниска и идентична при пациенти, лекувани със зипразидон и плацебо (и двете 0,4%). По време на едногодишно плацебо-контролирано проучване, средни стойности за загуба на тегло, вариращи от 1 до 3 kg, са наблюдавани при пациенти, лекувани със зипразидон, в сравнение със средна загуба на тегло от 3 kg при лекувани с плацебо пациенти.

В двойно-сляпо сравнително проучване на шизофрения са измерени метаболитни параметри, включително тегло и нива на инсулин на гладно, общ холестерол и триацилглицероли и индекс на инсулинова резистентност (IR). Не са наблюдавани значителни изходни промени при пациенти, получаващи зипразидон от началото на лечението („изходно ниво“).

Резултати от обширно проучване за безопасност след регистрация:

Целта на рандомизирано проучване след разрешение при 18 239 пациенти с шизофрения в продължение на 1 година е да се определи дали ефектът на зипразидон върху QTc интервала е свързан с повишен риск от несуицидна смъртност. Това проучване, проведено в рамките на естествената клинична практика, не показва разлика в общата несуицидна смъртност между лечението с зипразидон и оланзапин (първична крайна точка). Проучването също така не показва разлика във вторичните крайни точки на смъртност от всички причини, смъртност от самоубийства, смъртност от внезапна смърт, но се наблюдава незначително числено по-висока честота на сърдечно-съдова смъртност в групата, лекувана със зипразидон. Съществува и статистически значима по-висока честота на хоспитализация по каквато и да е причина в групата на зипразидон, главно поради разликите в броя на психиатричните хоспитализации.

Ефикасността на зипразидон при лечението на биполярно разстройство I при педиатрични пациенти (на възраст 10-17 години) е оценена в 4-седмично плацебо-контролирано проучване (n = 237) при болни и амбулаторни пациенти, които отговарят на критериите DSM-IV за биполярно разстройство I с маниакални или смесени епизоди със или без психотични прояви и е имало изходно ниво Y - MRS резултат ≥ 17. Това двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване сравнява гъвкаво дозиран орален зипразидон (80-160 mg/ден (40-80 mg два пъти дневно) в 2 разделени дози.при пациенти с тегло ≥ 45 kg, 40-80 mg/ден (20-40 mg два пъти дневно) при пациенти с тегло 70 ml/min) след перорално приложение на 20 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни. Не е известно дали серумните концентрации на метаболитите са повишени при тези пациенти.

При леко до умерено чернодробно увреждане (Child Pugh A или B) поради цироза, серумните концентрации след перорално приложение са с 30% по-високи и елиминационният полуживот е с около 2 часа по-дълъг, отколкото при нормалните пациенти. Ефектът на чернодробното увреждане върху серумните концентрации на метаболитите е неизвестен.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Предклиничните данни за безопасност не разкриват особен риск за хората въз основа на конвенционалните проучвания на фармакологията за безопасност, генотоксичността и канцерогенния потенциал. Зипразидон не е тератогенен при репродуктивни проучвания при плъхове и зайци. Неблагоприятни ефекти върху плодовитостта и загубата на тегло при малките се наблюдават при дози, които предизвикват женска токсичност за майката, като загуба на тегло. Повишаване на перинаталната смъртност и забавено функционално развитие на потомството се наблюдава при плазмени концентрации при жени майки, екстраполирани до подобни максимални концентрации на терапевтични дози при хора.