Приложение №. 1 към уведомлението за промяна, ев. номер: 2019/00197-Z1B, 2019/02164-Z1B, 2020/00062-Z1B
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 15 mg розувастатин (като розувастатин калций).
Всяка таблетка съдържа 137,16 mg лактоза монохидрат.
Всяка таблетка съдържа 30 mg розувастатин (като розувастатин калций).
Всяка таблетка съдържа 274,32 mg лактоза монохидрат.
Всяка таблетка съдържа хинолин жълто, алуминиево езеро (E 104).
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка.
Кръгли, двойноизпъкнали, жълтеникави таблетки, с диаметър 8 mm, с вдлъбнато релефно означение „15“ от едната страна и „15“ от другата.
Кръгли, двойноизпъкнали, жълтеникави таблетки, с диаметър 10 mm, с вдлъбнато релефно означение „30“ от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение на хиперхолестеролемия
Възрастни, юноши и деца на възраст над 6 години с първична хиперхолестеролемия (тип IIa, включително хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия) или смесена дислипидемия (тип IIb) като допълнение към диетата в случай на диетичен отговор и друго нефармакологично лечение (например физическа активност), загуба на тегло) не е достатъчна.
Възрастни, юноши и деца на 6 и повече години с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия като допълнение към диетата и друга липидопонижаваща терапия (напр. LDL афереза) или когато тези лечения не са подходящи.
Профилактика на сърдечно-съдови събития
Профилактика на сериозни сърдечно-съдови събития при пациенти с висок риск от първо сърдечно-съдово събитие (вж. Точка 5.1), в допълнение към коригиране на други рискови фактори.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Преди започване на лечението на пациента трябва да се предпише стандартна диета за понижаване на холестерола, която трябва да се спазва през цялото лечение. Дозировката трябва да бъде индивидуализирана според целта на лечението и отговора на пациента, в съответствие с настоящите препоръки.
ZAHRON може да се приема по всяко време на деня със или без храна.
Предлагат се допълнителни дози от това лекарство за дози, които не могат да бъдат доставени с тези сили.
Лечение на хиперхолестеролемия
Препоръчителната начална доза е 5 или 10 mg перорално веднъж дневно при пациенти, които не са приемали статини преди, или при пациенти, които са преминали от друг инхибитор на HMG-CoA редуктазата към розувастатин. При определяне на началната доза трябва да се вземат предвид нивото на холестерол на пациента, сърдечно-съдовият риск, както и възможният риск от нежелани реакции (вж. По-долу). Ако е необходимо, дозата може да бъде коригирана до следващото ниво на дозата след 4 седмици на приложение (вж. Точка 5.1).
Поради повишената честота на нежеланите реакции при 40 mg в сравнение с по-ниските дози (вж. Точка 4.8), окончателното титриране до максимална доза от 40 mg трябва да се има предвид само след допълнителен 4-седмичен период на лечение, само при пациенти с тежка хиперхолестеролемия. и с висок сърдечно-съдов риск (особено при пациенти с фамилна хиперхолестеролемия), които не са постигнали терапевтична цел при 20 mg и които ще бъдат под постоянен медицински контрол (вж. точка 4.4). Препоръчва се пациент, започващ доза от 40 mg, да бъде наблюдаван от лекар.
Профилактика на сърдечно-съдови събития
В проучване, насочено към намаляване на риска от сърдечно-съдови инциденти, е приложена доза от 20 mg дневно (вж. Точка 5.1).
Педиатрична популация
Употребата при педиатричната популация трябва да се определя само от специалисти.
Педиатрична популация на възраст 6-17 години (етап на Танер 5xULN), потвърдителен тест трябва да се извърши в рамките на 5-7 дни. Ако повторният тест потвърди CK> 5xULN, лечението не трябва да започва.
Преди лечение
ZAHRON, подобно на други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, трябва да се предписва с повишено внимание на пациенти със следните предразполагащи фактори за миопатия/рабдомиолиза:
- увреждане на бъбреците
- хипотиреоидизъм
- лична или фамилна анамнеза за наследствени мускулни разстройства
- предишна анамнеза за мускулна токсичност след приложение на други инхибитори или фибрати на HMG-CoA редуктаза
- прекомерна консумация на алкохол
- възраст над 70 години
- Обстоятелства, при които могат да настъпят повишени плазмени нива (вж. Точки 4.2, 4.5 и 5.2)
- едновременна употреба на фибрати.
При тези пациенти рискът от лечение трябва да се прецени спрямо потенциалната полза от лечението и се препоръчва клинично наблюдение. Ако изходните нива на CK са значително повишени (> 5xULN), лечението не трябва да започва.
По време на лечението
Пациентите трябва да бъдат помолени незабавно да съобщят за необяснима мускулна болка, мускулна слабост или мускулни крампи, особено ако са свързани с общо чувство на зле или треска. При тези пациенти трябва да се наблюдават нивата на креатин киназата. Ако има значително повишение на нивата на креатин киназа (> 5xULN) или ако мускулните симптоми са тежки и причиняват затруднения през деня (дори ако стойностите на CK са ≤ 5xULN), лечението трябва да бъде прекратено. Ако симптомите отшумят и нивата на CK се нормализират, тогава може да се обмисли повторно приложение на ZAHRON или алтернативен инхибитор на HMG-CoA редуктазата в най-ниската доза и пациентът да се следи внимателно. Не се изисква редовно проследяване на нивата на CK при асимптоматични пациенти.
В клинични проучвания малък брой пациенти, приемащи розувастатин едновременно с други терапии, не показват повишаване на ефекта върху скелетната мускулатура. Въпреки това се наблюдава повишена честота на миозит и миопатия при пациенти, приемащи други инхибитори на HMG-CoA редуктазата в комбинация с производни на фибриновата киселина, включително гемфиброзил, циклоспорин, никотинова киселина, азолови противогъбични средства, протеазни инхибитори и макролидни антибиотици.
Гемфиброзил увеличава риска от миопатия при едновременно приложение с някои инхибитори на HMG-CoA редуктазата. Поради това комбинацията от ZAHRON и гемфиброзил не се препоръчва. Ползите от по-нататъшното коригиране на липидните нива чрез едновременно приложение на ZAHRON с фибрати или ниацин трябва да надвишават потенциалните рискове от такива комбинации. Едновременната употреба на розувастатин 30 mg и 40 mg с фибрати е противопоказана (вж. Точка 4.5 и точка 4.8).
ZAHRON не трябва да се прилага едновременно със системни форми на фузидова киселина или в рамките на 7 дни след края на лечението с фузидова киселина. При пациенти, при които системната употреба на фузидова киселина се счита за съществена, лечението със статини трябва да бъде прекратено по време на лечението с фузидова киселина. Съобщавани са случаи на рабдомиолиза (включително някои смъртни случаи) при пациенти, приемащи фузидова киселина и статини в комбинация (вж. Точка 4.5). Пациентите трябва да бъдат инструктирани да потърсят незабавна медицинска помощ, ако развият признаци на мускулна слабост, болка или чувствителност.
Лечението със статини може да се започне седем дни след последната доза фузидова киселина. При изключителни обстоятелства, ако се изисква продължително системно приложение на фузидова киселина, напр. за лечение на сериозни инфекции, необходимостта от едновременно приложение на ZAHRON и фузидова киселина трябва да се разглежда само за всеки отделен случай и под строг медицински контрол.
ZAHRON не трябва да се използва при пациенти с остра тежка болест, предполагаща миопатия или предразположена към бъбречна недостатъчност поради рабдомиолиза (напр. Сепсис, хипотония, тежка хирургия, травма, тежки метаболитни, ендокринни и електролитни нарушения; или неконтролирани припадъци).
Ефект върху черния дроб
Както при другите инхибитори на HMG-CoA редуктазата, трябва да се внимава при прилагането на ZAHRON на пациенти, които консумират прекомерно количество алкохол и/или имат анамнеза за чернодробно заболяване. Препоръчва се тестовете за чернодробна функция да се извършват преди и 3 месеца след започване на лечението. Лечението трябва да се прекрати или дозата да се намали, ако серумните трансаминази са 3 пъти горната граница на нормата. Честотата на съобщенията за сериозни чернодробни нежелани събития (особено повишени чернодробни трансаминази) е по-висока при постмаркетинговия период.
При пациенти със вторична хиперхолестеролемия, дължаща се на хипотиреоидизъм или нефротичен синдром, основното заболяване трябва да се лекува преди започване на лечението с ZAHRON.
Състезание
Фармакокинетичните проучвания показват повишена експозиция при пациенти от азиатски произход в сравнение с кавказки и кавказката раса (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).
Протеазни инхибитори
Повишена системна експозиция на розувастатин се наблюдава при пациенти, приемащи розувастатин едновременно с различни протеазни инхибитори в комбинация с ритонавир. Трябва да се има предвид ползата от понижаването на липидите със ZAHRON при пациенти с HIV, лекувани с протеазни инхибитори, както и възможността за повишаване на плазмените концентрации на розувастатин в началото на лечението и при титриране на дозата на ZAHRON при пациенти, лекувани с протеазни инхибитори. Едновременната употреба с някои протеазни инхибитори не се препоръчва, докато дозата на ZAHRON не бъде коригирана (вж. Точки 4.2 и 4.5).
Интерстициална белодробна болест
Съобщавани са изключителни случаи на интерстициална белодробна болест при употребата на някои статини, особено по време на продължително лечение (вж. Точка 4.8). Проявите включват задух, непродуктивна кашлица и влошаване на общото здравословно състояние (умора, загуба на тегло и повишена температура). Ако се подозира, че пациентът развива интерстициална белодробна болест, терапията със статини трябва да се прекрати.
Захарен диабет
Някои данни предполагат, че статините причиняват повишаване на нивата на кръвната глюкоза и при някои пациенти с висок риск от развитие на диабет може да предизвика хипергликемия, изискваща подходящо лечение. Този риск обаче не трябва да бъде причина за прекратяване на терапията със статини, тъй като ползите от намаляването на риска от съдови заболявания поради употребата на статини са по-големи.
Рисковите пациенти (глюкоза на гладно 5,6 - 6,9 mmol/l, ИТМ> 30 kg/m2, повишени триглицериди, високо кръвно налягане) трябва да бъдат наблюдавани както клинично, така и биохимично в съответствие с националните препоръки.
Проучването на JUPITER установи, че общото разпространение на диабета при пациенти, приемащи розувастатин, е 2,8%, при пациентите, приемащи плацебо, е 2,3%, най-вече при пациенти с глюкоза на гладно 5,6 - 6,9 mmol/l.
Педиатрична популация
Оценката на линейния растеж (височина), теглото, индекса на телесна маса (ИТМ) и вторичните признаци на полово съзряване според Tanner е ограничена до двугодишен период при педиатрични пациенти на възраст 6 до 17 години, приемащи розувастатин. След две години лечение в проучването не се наблюдава ефект върху растежа, теглото, ИТМ или половото съзряване (вж. Точка 5.1).
В клинични проучвания при деца и юноши, получаващи розувастатин в продължение на 52 седмици, повишена CK> 10-кратна ГМН и мускулни симптоми се наблюдават по-често след тренировка или повишена физическа активност в сравнение с тези, наблюдавани при клинични изпитвания за възрастни (вж. Точка 4.8).
Помощни вещества
Това лекарство съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, лактазен дефицит на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Този лекарствен продукт съдържа хинолин жълто алуминиево езеро (E 104).
Може да предизвика алергична реакция.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефект на съпътстващите лекарства върху розувастатин
Инхибитори на транспортния протеин: Розувастатин е субстрат за някои транспортни протеини, включително транспортера на чернодробното поглъщане OATP1B1 и транспортера на ефлукса BCRP. Едновременното приложение на розувастатин с лекарствени продукти, които инхибират тези транспортни протеини, може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на розувастатин и повишен риск от миопатия (вж. Точки 4.2, 4.4 и 4.5, таблица 1).
Циклоспорин: По време на едновременното приложение на розувастатин и циклоспорин, се наблюдава, че стойностите на AUC на розувастатин са средно 7 пъти по-високи в сравнение с нивата, наблюдавани при здрави доброволци (вж. Таблица 1). Розувастатин е противопоказан при пациенти, приемащи едновременно циклоспорин (вж. Точка 4.3).
Едновременното приложение няма ефект върху плазмените концентрации на циклоспорин.
Протеазни инхибитори: Въпреки че точният механизъм на взаимодействие е неизвестен, едновременната употреба на протеазни инхибитори може значително да увеличи експозицията на розувастатин (вж. Таблица 1). Например едновременното приложение на 10 mg розувастатин и комбинирано лекарство, състоящо се от два протеазни инхибитора (300 mg атазанавир/100 mg ритонавир) на здрави доброволци във фармакокинетично проучване е свързано с приблизително 3-кратно и 7-кратно увеличение на розувастатин AUC и Cmax, съответно. Едновременната употреба на ZAHRON и някои комбинации от протеазни инхибитори може да се обмисли след внимателно обмисляне на корекции на дозата на ZAHRON въз основа на очакваното увеличаване на експозицията на розувастатин (вж. Точки 4.2 и 4.4 и 4.5, таблица 1).
Гемфиброзил и други хиполипидемии: Едновременното приложение на розувастатин и гемфиброзил води до двукратно увеличение на Cmax и AUC на розувастатин (вж. Точка 4.4).
Въз основа на данни от специфични проучвания за взаимодействия, не се очакват фармакокинетично значими взаимодействия с фенофибрат, но може да възникнат фармакодинамични взаимодействия. Гемфиброзил, фенофибрат, други фибрати и ниацин (никотинова киселина) при понижаващи липидите дози (≥ 1 g/ден) увеличават риска от миопатия при едновременно приложение с инхибитори на HMG-CoA редуктазата - вероятно защото те могат да причинят миопатия, когато се прилагат самостоятелно. Едновременното приложение на доза от 40 mg с фибрати е противопоказано (вж. Точки 4.3 и 4.4). Тези пациенти също трябва да започнат лечение с 5 mg.
Езетимиб: Едновременното приложение на розувастатин 10 mg и езетимиб 10 mg при пациенти с хиперхолестеролемия води до 1,2-кратно увеличение на AUC на розувастатин (Таблица 1). Въпреки това не могат да бъдат изключени фармакодинамични взаимодействия между розувастатин и езетимиб по отношение на нежелани събития (вж. Точка 4.4).
Антиациди: Едновременното приложение на розувастатин и антиацидна суспензия, съдържаща алуминиев и магнезиев хидроксид, води до намаляване на плазмените концентрации на розувастатин с приблизително 50%. Този ефект обаче е смекчен, когато антиацидът е прилаган 2 часа след розувастатин. Клиничното значение на това взаимодействие не е изследвано.
Еритромицин: Едновременното приложение на розувастатин и еритромицин води до 20% намаление на AUC и 30% намаление на Cmax на розувастатин. Това взаимодействие може да се дължи на повишаване на чревната подвижност, индуцирано от еритромицин.
Цитохром Р450 ензими: Резултатите от тестовете in vitro и in vivo показват, че розувастатин не е инхибитор или индуктор на изоензимите на цитохром Р450. Освен това розувастатинът е слаб субстрат за тези изоензими. Поради това не се очакват лекарствени взаимодействия, свързани с метаболизма, медииран от цитохром Р450. Не са наблюдавани клинично значими взаимодействия между розувастатин и флуконазол (инхибитор на CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазол (инхибитор на CYP2A6 и CYP3A4).
Взаимодействия, изискващи корекция на дозата на розувастатин (вж. Също Таблица 1):
Ако е необходимо прием на розувастатин едновременно с други лекарствени продукти, за които е известно, че повишават експозицията на розувастатин, дозата на розувастатин трябва да се коригира.
Ако очакваното увеличение на експозицията (AUC) е 2-кратно или по-голямо, трябва да се започне доза от 5 mg розувастатин дневно. Максималната дневна доза розувастатин трябва да се коригира така, че очакваната експозиция на розувастатин да не надвишава 40 mg розувастатин дневно без лекарствени взаимодействия, като 20 mg розувастатин с гемфиброзил (1,9-кратно увеличение) и 10 mg розувастатин с атазанавир/ритон. (3.1 -кратно увеличение).
Таблица 1. Ефект на едновременно прилаганите лекарствени продукти върху експозицията на розувастатин (AUC; в низходящ ред по размер) от публикувани клинични проучвания
Режим на дозиране на взаимодействащи лекарства
Режим на дозиране на розувастатин
Промени в AUC на розувастатин *
циклоспорин 75 mg два пъти дневно до 200 mg два пъти дневно, 6 месеца