КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
Това лекарство подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързо да се получи нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщавате за нежелани реакции.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Trajenta 5 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 5 mg линаглиптин.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка)
Кръгла, бледочервена, филмирана таблетка, диаметър 8 mm, с вдлъбнато релефно означение „D5“ от едната страна и логото на Boehringer Ingelheim от другата страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Trajenta е показан за лечение на захарен диабет тип 2 за подобряване на гликемичния контрол при възрастни:
как монотерапия
· При пациенти, които не са адекватно контролирани само по отношение на диетата и физическата активност и за които метформин не е подходящ поради непоносимост или е противопоказан поради нарушена бъбречна функция.
как комбинирана терапия
· В комбинация с метформин, когато само диетата и физическата активност в комбинация с метформин не осигуряват адекватен гликемичен контрол.
· В комбинация със сулфанилурея и метформин, когато диетата и физическата активност в комбинация с двойна комбинирана терапия не осигуряват адекватен гликемичен контрол.
· В комбинация с инсулин, със или без метформин, когато само този режим на лечение, заедно с диета и физическа активност, не осигуряват адекватен гликемичен контрол.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозата на линаглиптин е 5 mg веднъж дневно. Когато линаглиптин се добавя към метформин, дозата на метформин трябва да се поддържа и линаглиптин да се прилага едновременно.
Когато линаглиптин се използва в комбинация със сулфанилурейно производно или с инсулин, може да се обмисли по-ниска доза сулфанилурейно производно или инсулин за намаляване на риска от хипогликемия (вж. Точка 4.4).
Специални групи пациенти
Пациенти с бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата на Trajenty при пациенти с бъбречно увреждане.
Пациенти с чернодробно увреждане
Фармакокинетичните проучвания показват, че не се налага корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане, но липсва клиничен опит с такива пациенти.
Не се изисква корекция на дозата въз основа на възрастта.
Клиничният опит при пациенти на възраст> 80 години обаче е ограничен и трябва да се внимава при лечението на тази популация.
Безопасността и ефикасността на линаглиптин при деца и юноши не са установени. Няма данни.
Trajenta може да се приема със или без храна по всяко време на деня. Ако се пропусне доза, тя трябва да се приеме веднага щом пациентът си спомни. Не трябва да се приема двойна доза в същия ден.
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Trajenta не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза.
Само линаглиптин показва сравнима честота на хипогликемия с плацебо.
В клинични изпитвания с линаглиптин като част от комбинирана терапия с лекарствени продукти, за които не е известно, че предизвикват хипогликемия (метформин), се съобщава, че линаглиптин има подобна честота на хипогликемия като.
Когато линаглиптин се добавя към сулфонилурейно производно (основно лечение с метформин), честотата на хипогликемия се увеличава в сравнение с плацебо (вж. Точка 4.8).
Известно е, че сулфонилуреята и инсулинът причиняват хипогликемия. Поради това се препоръчва повишено внимание, когато линаглиптин се използва в комбинация със сулфанилурея и/или инсулин. Може да се обмисли намаляване на дозата на сулфонилурейната киселина или инсулина (вж. Точка 4.2).
Употребата на DPP-4 инхибитори е свързана с риск от остър панкреатит. Съобщава се за спонтанни нежелани реакции на остър панкреатит в постмаркетинговия период с линаглиптин. Пациентите трябва да бъдат информирани за типичните симптоми на остър панкреатит. При съмнение за панкреатит, лечението с Trajenta трябва да бъде прекратено. Ако панкреатитът е потвърден, Trajenta не трябва да се рестартира. Трябва да се внимава при пациенти с анамнеза за панкреатит.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Оценка на in vitro взаимодействията
Линаглиптин е слабо конкурентен и слаб до умерен инхибитор на CYP изоензима CYP3A4 по своя механизъм, но не инхибира други CYP изоензими. Той не е индуктор на CYP изоензими. Линаглиптин е субстрат на Р-гликопротеин и инхибира медиирания от Р-гликопротеин транспорт на дигоксин с ниска сила. Въз основа на тези резултати и in vivo проучвания за взаимодействие, се счита, че линаглиптин няма вероятност да взаимодейства с други субстрати на P-gp.
Оценка на in vivo взаимодействията
Ефекти на други лекарства върху линаглиптин
Клиничните данни, описани по-долу, предполагат, че рискът от клинично значими лекарствени взаимодействия е нисък.
Метформин: едновременното приложение на многократни дози от 850 mg метформин три пъти дневно с 10 mg линаглиптин веднъж дневно не променя клинично значимо фармакокинетиката на линаглиптин при здрави доброволци.
Сулфонилурейни продукти: Фармакокинетиката в стационарно състояние на 5 mg линаглиптин не се променя, когато се прилага еднократно доза от 1,75 mg глибенкламид (глибурид).
Ритонавир: едновременно приложение на единична перорална доза от 5 mg линаглиптин и многократни перорални дози от 200 mg ритонавир, мощен инхибитор на P-гликопротеина и CYP3A4, повишава AUC на линаглиптин приблизително 2 пъти и Cmax 3 пъти. Концентрациите на несвързани лекарства, които обикновено са по-малко от 1% при терапевтичната доза линаглиптин, се повишават 4 до 5 пъти след едновременно приложение на ритованир. Симулациите в стационарно състояние на плазмените концентрации на линаглиптин със и без ритонавир показват, че повишената експозиция няма да бъде свързана с повишено натрупване. Тези промени във фармакокинетиката на линаглиптин не се считат за клинично значими. Следователно не се очакват клинично значими взаимодействия с други инхибитори на P-гликопротеин/CYP3A4.
Рифампицин: многократно едновременно приложение на 5 mg линаглиптин с рифампицин, мощен индуктор на P-гликопротеин и CYP3A4, води до 39,6% намаление на AUC и Cmax от 43,8% в стационарно състояние и около 30% намаляване на DPP-4 инхибиране в стационарно състояние минимална концентрация. Следователно, пълната ефикасност на линаглиптин в комбинация с мощни индуктори на P-gp не може да бъде постигната, особено когато се прилага дълго време. Едновременното приложение с други мощни индуктори на P-гликопротеин и CYP3A4, като карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, не е проучено.
Ефекти на линаглиптин върху други лекарства
В клиничните проучвания, както е описано по-долу, линаглиптин няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на метформин, глибурид, симвастатин, варфарин, дигоксин или орални контрацептиви, предоставяйки in vivo доказателства за ниска вероятност за лекарствени взаимодействия с CYP3A4, CYP29, CYP29 -гликопротеин и органичен катионен транспортер (OCT).
Метформин: едновременното приложение на многократни дневни дози от 10 mg линаглиптин с 850 mg метформин, субстрат на ОСТ, не е оказало значителен ефект върху фармакокинетиката на метформин при здрави доброволци. Следователно, линаглиптин не е инхибитор на ОСТ-медииран транспорт.
Сулфонилурейни продукти: едновременното приложение на многократни перорални дози от 5 mg линаглиптин и еднократна перорална доза от 1,75 mg глибенкламид (глибурид) води до клинично незначително намаляване на AUC и Cmax на глибенкламид с 14%. Тъй като глибенкламидът се метаболизира основно от CYP2C9, тези данни също подкрепят мнението, че линаглиптин не е инхибитор на CYP2C9. Не се очакват клинично значими взаимодействия с други сулфанилурейни продукти (напр. Глипизид, толбутамид и глимепирид), които, подобно на глибенкламид, се елиминират предимно от CYP2C9.
Дигоксин: едновременното приложение на многократни дози от 5 mg линаглиптин с многократни дози от 0,25 mg дигоксин не е оказало ефект върху фармакокинетиката на дигоксин при здрави доброволци. Следователно, линаглиптин не е инхибитор на медииран от P-гликопротеин транспорт in vivo.
Варфарин: многократните дневни дози от 5 mg линаглиптин не променят фармакокинетиката на S (-) или R (+) варфарин, субстрат на CYP2C9, прилаган като еднократна доза.
Симвастатин: повтарящите се дневни дози линаглиптин имат минимален ефект върху стационарната фармакокинетика на симвастатин, чувствителен субстрат на CYP3A4, при здрави доброволци. След прилагане на терапевтична доза от 10 mg линаглиптин едновременно с 40 mg симвастатин дневно в продължение на 6 дни, AUC на симвастатин в плазмата и Cmax на плазмата се увеличават съответно с 34% и 10%.
Перорални контрацептиви: едновременното приложение на 5 mg линаглиптин не променя фармакокинетиката в стационарно състояние на левоноргестрел или етинил естрадиол.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Употребата на линаглиптин не е проучена при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или косвени ефекти по отношение на репродуктивната токсичност (вж. Точка 5.3). От гледна точка на безопасността е по-добре да се избягва употребата на Traction по време на бременност.
Наличните фармакокинетични данни при животни показват екскреция на линаглиптин/метаболити в млякото. Не може да се изключи риск за кърменото дете. Решението дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/въздържи терапията с Trajenta трябва да се вземе, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Не са провеждани проучвания за ефекта на Trajenta върху фертилитета при хората. Проучванията при животни не показват директни или индиректни ефекти върху плодовитостта (вж. Точка 5.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Обучаваният не оказва или пренебрежимо малко влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Пациентите обаче трябва да бъдат информирани за риска от хипогликемия, особено в комбинация със сулфанилурейно производно и/или инсулин.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Резюме на защитния профил
Безопасността на Trajenty е оценена при общо 6602 пациенти със захарен диабет тип 2, от които 5955 пациенти са получили целева доза от 5 mg.
Плацебо-контролираните проучвания включват 6666 пациенти, а 4302 пациенти са лекувани с терапевтична доза от 5 mg линаглиптин. 3964 пациенти са били изложени на линаглиптин 5 mg веднъж дневно в продължение на ≥ 12 седмици.
При обобщен анализ на плацебо-контролирани клинични проучвания, общата честота на нежеланите събития при лекуваните с плацебо пациенти е подобна на тази на линаглиптин 5 mg (63,1% срещу 60,3%). Прекратяването поради нежелани събития е по-високо при пациенти, получаващи плацебо, в сравнение с линаглиптин 5 mg (4,4% срещу 3,3%).
Най-често съобщаваната нежелана реакция е хипогликемия, наблюдавана при линаглиптин плюс метформин плюс сулфанилурея в три екземпляра, 14,6% срещу 7,6% при плацебо.
В плацебо-контролирани проучвания 6,2% от пациентите са имали „хипогликемия“ като нежелана реакция с линаглиптин. От тях 5,1% са леки и 1,0% са умерени и 0,1% са класифицирани като тежки. По-често се съобщава за панкреатит при пациенти, рандомизирани на линаглиптин (5 събития при 4302 пациенти, получаващи линаглиптин, срещу 1 събитие при 2364 пациенти, получаващи плацебо).
Табличен списък на нежеланите реакции
Поради ефекта на изходното лечение върху нежеланите реакции (напр. Хипогликемия), нежеланите реакции бяха анализирани и интерпретирани въз основа на подходящи схеми на лечение (монотерапия, допълнителна терапия с метформин, допълнителна терапия с метформин и сулфанилурея и допълнителна терапия с инсулин).
Плацебо-контролираните проучвания включват проучвания, при които линаглиптин се прилага или като
- монотерапия с кратка продължителност до 4 седмици
- монотерапия с продължителност ≥ 12 седмици
- допълнителна терапия към метформин
- допълнителна терапия към метформин и сулфанилурейно производно
- допълнителна терапия към инсулин със или без метформин
Нежеланите реакции, класифицирани по системо-органни класове и предпочитани термини MedDRA, съобщени при пациенти, които са получавали 5 mg линаглиптин като монотерапия или допълнителна терапия в двойно-слепи проучвания, са изброени според режимите на лечение в таблицата по-долу (вж. Таблица 1).
Нежеланите реакции са изброени по абсолютна честота. Честотите се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до 10 000-кратна селективност за DPP-8 или DPP-9 активност in vitro.
Клинична ефикасност и безопасност
За да се оцени ефикасността и безопасността, са проведени 8 рандомизирани контролирани клинични изпитвания фаза III, включващи 5239 пациенти със захарен диабет тип 2, от които 3 319 са лекувани с линаглиптин. Тези проучвания включват 929 пациенти на възраст 65 години и повече, лекувани с линаглиптин. Имаше също 1238 пациенти с леко бъбречно увреждане и 143 пациенти с умерено бъбречно увреждане, лекувани с линаглиптин. Линаглиптин веднъж дневно води до клинично значими подобрения в гликемичния контрол без клинично значима промяна в телесното тегло. Намаляването на гликозилирания хемоглобин А1с (HbA1c) е сходно при различните подгрупи, включително пол, възраст, бъбречно увреждане и индекс на телесна маса (ИТМ). По-високият изходен HbA1c е свързан с по-голямо намаление на HbA1c. В обобщените проучвания има значителна разлика в намаляването на HbA1c между азиатски пациенти (0,8%) и бели пациенти (0,5%).
Линаглиптин като монотерапия при пациенти без метформин
Ефикасността и безопасността на монотерапията с линаглиптин са оценени в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с продължителност 24 седмици. Лечението с линаглиптин 5 mg веднъж дневно води до значително подобрение на HbA1c (-0,69% промяна в сравнение с плацебо) при пациенти с изходен HbA1c от приблизително 8%. Линаглиптин също показва значителни подобрения в плазмената глюкоза на гладно (FPG) и постпрандиалната глюкоза (PPG) след 2 часа в сравнение с плацебо. Наблюдаваната честота на хипогликемия при пациенти, лекувани с линаглиптин, е подобна на плацебо.
Ефикасността и безопасността на монотерапията с линаглиптин също са оценени в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с продължителност 18 седмици при пациенти, при които лечението с метформин не е подходящо поради непоносимост или е противопоказано поради бъбречно увреждане. Линаглиптин осигурява значително подобрение на HbA1c (-0,57% промяна в сравнение с плацебо) в сравнение със средния изход HbA1c от 8,09%. Линаглиптин също показва значителни подобрения в плазмената глюкоза на гладно (FPG) в сравнение с плацебо. Наблюдаваната честота на хипогликемия при пациенти, лекувани с линаглиптин, е подобна на плацебо.
Линаглиптин като допълнителна терапия към лечението с метформин
Ефикасността и безопасността на линаглиптин в комбинация с метформин са оценени в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с продължителност 24 седмици. Линаглиптин осигурява значително подобрение на HbA1c (-0,64% промяна в сравнение с плацебо) в сравнение със средния изход HbA1c от 8%. Линаглиптин също показва значителни подобрения в плазмената глюкоза на гладно (FPG) и постпрандиалната глюкоза след 2 часа (PPG) в сравнение с плацебо. Наблюдаваната честота на хипогликемия при пациенти, лекувани с линаглиптин, е подобна на плацебо.
Линаглиптин като допълнителна терапия към комбинирана терапия с метформин и сулфанилурея За да се оцени ефикасността и безопасността на линаглиптин 5 mg спрямо плацебо, е проведено 24-седмично плацебо-контролирано проучване при пациенти, неадекватно лекувани с комбинация от метформин и сулфонилурейно производно. Линаглиптин осигурява значително подобрение на HbA1c (-0,62% промяна в сравнение с плацебо) в сравнение със средния изходен HbA1c от 8,14%. Линаглиптин също показва значителни подобрения в плазмената глюкоза на гладно (FPG) и постпрандиалната глюкоза след 2 часа (PPG) при пациенти в сравнение с плацебо.
Линаглиптин като допълнителна терапия към инсулиновата терапия
Ефикасността и безопасността на добавянето на линаглиптин 5 mg към инсулин самостоятелно или в комбинация с метформин и/или пиоглитазон са оценени в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с продължителност 24 седмици. Линаглиптин осигурява значително подобрение на HbA1c (-0,65% в сравнение с плацебо) в сравнение със средния изходен HbA1c от 8,3%. Линаглиптин също осигурява значително подобрение на плазмената глюкоза на гладно (FPG) и по-висок дял от пациентите, постигнали цел на HbA1c за 200-кратна експозиция при хора) не се счита за значим при хората (обяснение: не е свързано с лечението, но поради силно променлива изходна линия честота). Въз основа на тези проучвания няма опасения за канцерогенността при хората.
Партида, Не е наблюдавано ниво на наблюдавано неблагоприятно въздействие (NOAEL) върху плодовитостта, ранното ембрионално развитие и тератогенността при плъхове> 900 пъти човешката експозиция. Партида, при които не се наблюдава неблагоприятен ефект (NOAEL) за токсичност за майката, ембрионално-фетална токсичност и токсичност за потомство при плъхове е 49-кратна от експозицията при хората. Не са наблюдавани тератогенни ефекти при зайци при> 1000 пъти човешка експозиция. NOAEL, получен за ембрио-фетална токсичност при зайци, е 78 пъти по-висок от експозицията при хора, а NOAEL за майчината токсичност е 2,1 пъти повече от експозицията при хора. Поради това се смята, че линаглиптин няма вероятност да повлияе репродукцията при терапевтични експозиции при хора.