КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
Това лекарство подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързо да се получи нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщавате за нежелани реакции.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Olumiant 2 mg филмирани таблетки
Olumiant 4 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Olumiant 2 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 2 mg барицитиниб.
Olumiant 4 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 4 mg барицитиниб.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка).
Olumiant 2 mg филмирани таблетки
Светло розови 9,0 х 7,5 mm продълговати таблетки с вдлъбнато релефно означение „Lilly“ от едната страна и „2“ от другата.
Olumiant 4 mg филмирани таблетки
Розови 8,5 мм кръгли таблетки с вдлъбнато релефно означение „Lilly“ от едната страна и „4“ от другата.
Таблетките имат вдлъбнатина от двете страни.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Olumiant е показан за лечение на умерено до тежко активен ревматоиден артрит при възрастни пациенти, които са се провалили или са непоносими към едно или повече модифициращи заболяването антиревматични лекарства. Olumiant може да се използва самостоятелно или в комбинация с метотрексат (вж. Точки 4.4, 4.5 и 5.1 за информация относно различните комбинации).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението трябва да започне от лекари с опит в диагностиката и лечението на ревматоиден артрит.
Препоръчителната доза Olumiant е 4 mg веднъж дневно. Дозата от 2 mg веднъж дневно е подходяща за пациенти на възраст ≥ 75 години и може да бъде подходяща и за пациенти с хронични или рецидивиращи инфекции. Може да се има предвид и доза от 2 mg веднъж дневно при пациенти, които са постигнали непрекъснат контрол на активността на заболяването в доза от 4 mg веднъж дневно и са подходящи за намаляване на дозата (вж. Точка 5.1).
Лечението не трябва да започва при пациенти с абсолютен брой на лимфоцитите (ALC) по-малък от 0,5 х 109 клетки/л, абсолютен брой неутрофили (ANC) под 1 х 10 9 клетки/л или хемоглобин по-малък от ако 8 g/dl. Лечението може да започне, когато стойностите се повишат над тази граница (вж. Точка 4.4).
Бъбречна недостатъчност
За пациенти с креатининов клирънс между 30 и 60 ml/min се препоръчва доза от 2 mg веднъж дневно. Olumiant не се препоръчва при пациенти с креатининов клирънс 9 клетки/l, абсолютен брой лимфоцити (ALC) 9 клетки/l и хемоглобин 9 клетки/l, ALC 9 клетки/l или хемоглобин 9 клетки/l, лечението трябва да бъде прекратено и може да бъде прекратено. започнете отново, ако ANC се върне на стойност, по-висока от посочената.
Преди започване на лечението и след това в съответствие със стандартното лечение на пациента.
Абсолютен брой на лимфоцитите (ALC)
Ако ALC е 9 клетки/l, лечението трябва да бъде прекратено и може да бъде рестартирано, ако ALC се върне към стойност, по-висока от посочената.
херпес зостер, херпес симплекс b гастроентерит инфекции на пикочните пътища
Нарушения на кръвта и лимфната система
тромбоцитоза> 600 х 10 9 клетки/л c
неутропения 9 клетки/л в
Нарушения на метаболизма и храненето
Хепатобилиарни нарушения
повишен ALT ≥ 3 x ULN c
повишен AST ≥ 3 x ULN c
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Лабораторни и функционални изследвания
повишаване на теглото повишена креатин фосфокиназа> 5 пъти над нормата c
и Термин, който включва (остър синузит, епиглотит, ларингит, назофарингит, орофарингеална болка, фарингит, фаринготонзилит, ринит, синузит, тонзилит, трахеит, инфекция на горните дихателни пътища). b Термин, който включва (херпесна екзема, херпес симплекс, очен херпес симплекс, орален херпес). c Включва промени, открити по време на лабораторно наблюдение (виж текста по-долу).
Описание на избрани нежелани реакции
При нелекувани преди това честотата на гаденето в продължение на 52 седмици е била по-висока при комбинацията от метотрексат и Olumiant (9,3%) в сравнение с метотрексат самостоятелно (6,2%) или самостоятелно Olumiant (4,4%). Гаденето е най-често през първите 2 седмици от лечението.
Повишени чернодробни трансаминази
В контролирани клинични проучвания с продължителност до 16 седмици, увеличение на аланин аминотрансферазата (ALT) и аспартат аминотрансферазата (AST) ≥ 3 пъти горната граница на нормата (ULN) се наблюдава при 1,4% и 0,8% от пациентите, лекувани с Olumiant, в сравнение до 1,0% и 0,8% от пациентите, лекувани с плацебо. Повечето случаи на повишени трансаминази са асимптоматични и преходни.
При нелекувани пациенти комбинацията на Olumiant с потенциално хепатотоксични лекарства, като метотрексат, води до увеличаване на честотата на това увеличение. През 52-седмичния период честотата на повишени ALT и AST ≥ 3 x ULN е била по-висока при комбинация с метотрексат и Olumiant (7,5% и 3,8%) в сравнение с метотрексат самостоятелно (съответно 2,9% и 0,5%).%) Или с Само олумиант (1,9% и 1,3%).
Естеството и честотата на повишени стойности на ALT/AST остават стабилни с течение на времето, дори в дългосрочното удължаване на клиничното изпитване.
Повишени нива на липидите
Лечението с барицитиниб е свързано с дозозависимо повишаване на липидните параметри, включително общ холестерол, триглицериди, LDL холестерол и HDL холестерол. Няма промяна в съотношението LDL/HDL. Увеличение на стойностите се наблюдава на 12-та седмица и след това се стабилизира на по-високо ниво от изходното, включително дългосрочно удължаване на клиничното изпитване.
В контролирани клинични изпитвания до 16 седмици са наблюдавани следните честоти при Olumiante в сравнение с плацебо:
• повишен общ холестерол ≥ 5,17 mmol/l: съответно 49,1% с Olumiant срещу 15,8% с плацебо
• Повишен LDL холестерол ≥ 3,36 mmol/l: 33,6% с Olumiant срещу 10,3% с плацебо, съответно
• повишен HDL холестерол ≥ 1,55 mmol/l: 42,7% с Olumiant срещу 13,8% с плацебо, съответно
• Повишени нива на триглицеридите ≥ 5,65 mmol/l: съответно 0,4% с Olumiant срещу 0,5% с плацебо
В клинични проучвания, включващи и двете дози, се наблюдава свързана с дозата връзка от 16 седмици в лекуваните групи при повишен общ холестерол ≥ 5,17 mmol/l, докладван съответно при 48,8%, 34,7% и 17,8% от пациентите с дози от 4 mg, Съответно 2 mg и плацебо.
Повишените нива на LDL холестерол намаляват до нивата преди лечението в отговор на лечение със статини.
Повишени стойности на CPK често се наблюдават при контролирани клинични изпитвания с продължителност до 16 седмици. Значително увеличение (> 5 пъти ГГН) се наблюдава както при 0,8% от лекуваните с Olumiant пациенти, така и при 0,3% от лекуваните с плацебо пациенти. Наблюдавано е свързване на дозата с повишен CPK ≥ 5 x нормата на нормата над нормата, отчетена при 1,5%, 0,8% и 0,6% от пациентите на 16-та седмица в групите с 4 mg, 2 mg и плацебо, в този ред. Повечето случаи са преходни и не изискват прекратяване на лечението. Няма потвърдени случаи на рабдомиолиза в клинични проучвания. Повишен CPK се наблюдава на седмица 4 и след това остава стабилен при по-високи стойности от изходните, включително дългосрочно удължаване на клиничното изпитване.
В контролирани клинични изпитвания до 16 седмици, 0,3% от пациентите, лекувани с Olumiant, са имали намаляване на броя на неутрофилите под 1 х 10 9 клетки/l в сравнение с 0% от пациентите, лекувани с плацебо. Няма ясна връзка между намаления брой неутрофили и честотата на сериозни инфекции. Въпреки това, в клинични проучвания лечението е прекратено в отговор на ANC 9 клетки/l. Естеството и честотата на намаления брой неутрофили остават стабилни във времето на изходно ниво, включително дългосрочно удължаване на клиничното изпитване.
В контролирани клинични проучвания с продължителност 16 седмици, увеличение на броя на тромбоцитите над 600 х 109 клетки/л се наблюдава при 2,0% от пациентите, лекувани с Olumiant 4 mg и при 1,1% от пациентите, лекувани с плацебо. Не се наблюдава връзка между повишен брой тромбоцити и тромботични странични ефекти. Естеството и честотата на увеличения брой тромбоцити остават стабилни с течение на времето на изходно ниво, включително дългосрочното удължаване на клиничното изпитване.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция на националния център за докладване, изброен в приложение V.
4.9 Предозиране
В клинични проучвания са прилагани еднократни дози до 40 mg и многократни дози до 20 mg дневно в продължение на 10 дни без ограничение на дозата токсичност. Страничните ефекти са сравними с тези, наблюдавани при по-ниски дози и не са наблюдавани специфични токсичности. Фармакокинетичните данни за единична доза от 40 mg при здрави доброволци предполагат, че се очаква над 90% елиминиране на приложената доза в рамките на 24 часа. В случай на предозиране се препоръчва пациентът да бъде наблюдаван за признаци и симптоми на нежелани реакции. Пациентите, които изпитват нежелани реакции, трябва да получат подходящо лечение.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: селективни имуносупресори, ATC код: L04AA37
Барицитиниб е селективен и обратим инхибитор на Janus киназа (JAK) 1 и JAK2. При анализи на изолирани ензими барицитиниб инхибира дейностите на JAK1, JAK2, тирозин киназа 2 и JAK3 със стойности на IC50 от 5.9; 5.7, 53 и> 400 nM, съответно.
Janus киназите (JAKs) са ензими, които предават вътреклетъчни сигнали от рецепторите на клетъчната повърхност към редица цитокини и растежни фактори, участващи в хематопоезата, възпалението и функцията на имунната система. В рамките на вътреклетъчния сигнален път JAKs фосфорилират и по този начин активират сигнални преобразуватели и транскрипционни активатори (STAT), като по този начин активират вътреклетъчната генна експресия. Барицитиниб модулира тези сигнални пътища, като частично инхибира ензимната активност на JAK1 и JAK2, като по този начин намалява фосфорилирането и активирането на STAT.
Инхибиране на индуцираното от интерлевкин фосфорилиране на STAT3 чрез IL-6
Прилагането на барицитиниб води до дозозависимо инхибиране на IL-6-индуцирано фосфорилиране на STAT3 в кръвта на здрави индивиди, с максимално инхибиране, наблюдавано 2 часа след дозирането, което се връща до почти изходното ниво в рамките на 24 часа.
Средните серумни нива на IgG, IgM и IgA намаляват в рамките на 12 седмици след започване на лечението с Olumiant и остават стабилни под изходното ниво поне 104 седмици. При повечето пациенти промените в имуноглобулините са настъпили в рамките на нормалния референтен диапазон.
Средният абсолютен брой на лимфоцитите се увеличава в рамките на 1 седмица след започване на лечението с Olumiant, връща се към изходното ниво до 24-та седмица и след това остава стабилен поне 104 седмици. При повечето пациенти промените в броя на лимфоцитите са настъпили в рамките на нормалния референтен диапазон.
При пациенти с ревматоиден артрит се наблюдава намаление на серумния С-реактивен протеин (CRP) още в седмица 1 след започване на терапията с Olumiant и се поддържа през цялото приложение.
Барицитиниб индуцира по-високо средно увеличение на серумния креатинин от 3,8 µmol/l след две седмици лечение в сравнение с плацебо, което след това остава стабилно до 104 седмица от лечението. Това може да се дължи на инхибиране на барицитиниб на секрецията на креатинин в бъбречните тубули. Следователно оценката на скоростта на гломерулна филтрация въз основа на серумния креатинин може да бъде леко намалена, без реално намаляване на бъбречната функция или поява на бъбречни нежелани събития.
Ефектът на барицитиниб върху хуморалния отговор на неживи ваксини е оценен при 106 пациенти с RA, които стабилно получават 2 или 4 mg барицитиниб, които са получили инактивирана пневмококова или тетанусна ваксина. Повечето от тези пациенти (n = 94) са приемали едновременно метотрексат. За общата популация пневмококовата ваксинация доведе до задоволителен IgG имунен отговор при 68,0% (95% CI: 58,4%, 76,2%) от пациентите. Задоволителен имунен отговор на IgG към ваксинация срещу тетанус е постигнат при 43,1% (95% CI: 34,0%, 52,8%) от пациентите.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на Olumiant веднъж дневно са оценени в 4 рандомизирани, двойно-слепи, многоцентрови, фаза III клинични изпитвания при пациенти с умерен до тежък активен ревматоиден артрит, диагностицирани в съответствие с критериите ACR/EULAR 2010 (вж. Таблица 3). Включени са пациенти на възраст над 18 години. Изискваха се поне 6 болезнени и 6 подути стави в началото. Всички пациенти, завършили тези клинични изпитвания, са били допустими за включване в дългосрочно удължаване на непрекъснато клинично изпитване до 4 години.
Клиничното проучване на RA-BEGIN при нелекувани преди това пациенти с MTX помага на целевата популация пациенти с неадекватен отговор или непоносимост към други DMARD (раздел 4.1).
Таблица No. 3. Резюме на клиничното изпитване (KS)
Име KS
Население
Лечебни ръце
Обобщение на резултатите от ключови измервания