КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Nivestim 30 MU/0,5 ml инжекционен и инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всеки ml инжекционен и инфузионен разтвор съдържа 60 милиона единици (MU) (600 микрограма) филграстим *.
Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 30 милиона единици (MU) (300 микрограма) филграстим в 0,5 ml (0,6 mg/ml).
* рекомбинантен гранулоцитен колония стимулиращ фактор [G-CSF], произведен в Escherichia Coli (BL21) чрез рекомбинантна ДНК технология.
Помощно вещество с известен ефект:
Всеки ml разтвор съдържа 50 mg сорбитол. За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Инжекционен разтвор (инжекция/инфузия). Бистър, безцветен разтвор.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Filgrastim е показан за съкращаване на продължителността на неутропенията и намаляване на честотата на фебрилна неутропения при пациенти с предписана цитотоксична химиотерапия за злокачествени заболявания (с изключение на хронична миелоидна левкемия и миелодиспластични синдроми) и за съкращаване на продължителността на неутропенията при пациенти, подложени на съществуваща миелоидна трансплантация. риск от продължителна тежка неутропения.
Безопасността и ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и деца, получаващи цитотоксична химиотерапия. Filgrastim е показан за мобилизиране на прогениторни клетки в периферната кръв (PBPC).
При пациенти, деца и възрастни с тежка вродена, циклична и идиопатична неутропения с абсолютен брой на неутрофилите (ANC) (0,50,5 x 109/l) и анамнеза за тежки или рецидивиращи инфекции, е показано продължително приложение на филграстим за увеличаване броя на неутрофилите и съкращават продължителността на състоянията, свързани с инфекцията.
Filgrastim е показан за лечение на персистираща неутропения (ANC ≤ 1,0 x 109/l) при пациенти с напреднала HIV инфекция, за да се намали рискът от бактериални инфекции, когато други терапевтични възможности не са подходящи.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с филграстим трябва да се прилага само в сътрудничество с онкологичен център, който има опит в лечението на G-CSF и хематология и разполага с необходимото диагностично оборудване. Процедурите за мобилизация и афереза трябва да се извършват в сътрудничество с онкохематологичен център, който има подходящ опит в тази област и в който мониторирането на хематопоетичните прогениторни клетки може да се извърши правилно.
Поръчана цитотоксична химиотерапия
Препоръчителната доза филграстим е 0,5 MU (5 микрограма)/kg/ден. Първата доза филграстим трябва да се прилага поне 24 часа след цитотоксична химиотерапия.
Дневната доза на филграстим трябва да продължи, докато очакваното намаляване на броя на неутрофилите до минимум отзвучи и техният брой се нормализира. След предписаната химиотерапия за солидни тумори, лимфоми и лимфоидна левкемия, продължителността на лечението, което отговаря на тези критерии, се очаква да бъде максимум 14 дни. След индукционна и консолидираща терапия за остра миелоидна левкемия, лечението може да бъде значително по-дълго (до 38 дни) в зависимост от вида, дозата и режима на използваната цитотоксична химиотерапия.
Пациентите, получаващи цитотоксична химиотерапия, обикновено показват преходно увеличение на броя на неутрофилите 1 до 2 дни след започване на лечението с филграстим. Въпреки това, за да се постигне траен терапевтичен отговор, лечението с филграстим не трябва да се прекратява, докато очакваният брой на неутрофилите не намалее до минимум и докато броят на неутрофилите се нормализира. Не се препоръчва преждевременно спиране на филграстим преди очакваното намаляване на броя на неутрофилите до минимум.
При пациенти, подложени на миелоаблативна терапия, последвана от трансплантация на костен мозък
Препоръчителната доза филграстим е 1,0 MU (10 микрограма)/kg/ден
Първата доза филграстим трябва да се прилага поне 24 часа след цитотоксична химиотерапия и поне 24 часа след инфузия на костен мозък.
Когато долната граница (надир) на броя на неутрофилите е надвишена, дневната доза филграстим трябва да се титрира според промяната в броя на неутрофилите, както следва:
Абсолютен брой неутрофили
Корекция на дозата на Nivestim
> 1,0 х 109/л за 3 последователни дни
Намалете до 0,5 MU/kg/ден
След това, ако ANC остане> 1,0 x 109/l за още 3 последователни дни
Прекратете лечението с филграстим
Ако ANC спадне до 5,0 x 109/l по време на лечението. При пациенти, които не са получавали обширна химиотерапия, обикновено е достатъчна една левкафереза. В други случаи се препоръчват допълнителни левкаферези.
За мобилизиране на предшественици на периферна кръв (PBPC) при нормални донори преди алогенна PBPC трансплантация
В случай на мобилизация на PBPC при нормални донори, филграстим трябва да се прилага в доза от 10 микрограма/kg/ден чрез подкожно инжектиране в продължение на 4 до 5 последователни дни. Левкаферезата трябва да започне на 5-ия ден и, ако е необходимо, да продължи до 6-ия ден, за да се получат 4 х 106 CD34 + клетки/kg телесно тегло (BW) на реципиента.
При пациенти с тежка хронична неутропения
Вродена неутропения: препоръчителната начална доза е 1,2 MU (12 микрограма)/kg/ден в еднократна доза или в няколко разделени дози.
Идиопатична или циклична неутропения: препоръчителната начална доза е 0,5 MU (5 микрограма)/kg/ден, приложена подкожно в единична доза или в няколко разделени дози.
Корекция на дозата: Filgrastim трябва да се прилага веднъж дневно, докато броят на неутрофилите достигне 1,5 х 109/l и се поддържа на още по-високо ниво. Когато се получи отговор, трябва да се определи минималната ефективна доза за поддържане на тази стойност. Дългосрочно ежедневно дозиране е необходимо, за да се поддържа адекватен брой неутрофили. След 1 до 2 седмици лечение, началната доза може да бъде удвоена или наполовина в зависимост от отговора на пациента. След това дозата може да бъде индивидуално коригирана на всеки 1 до 2 седмици, за да се поддържа средният брой на неутрофилите между 1,5 х 109/l и 10 х 109/л. При пациенти с тежки инфекции може да се обмисли по-бърз режим на повишаване на дозата. В клинични проучвания 97% от пациентите са отговорили на пълен отговор при дози ≤ 24 микрограма/kg/ден. Не е установена дългосрочната безопасност на филграстим в дози над 24 микрограма/kg/ден при пациенти с тежка хронична неутропения.
При пациенти с HIV инфекция Обръщане на неутропенията
Препоръчителната начална доза на филграстим е 0,1 MU (1 микрограм)/kg/ден, прилагана веднъж дневно с титруване до максимална доза от 0,4 MU/kg/ден (4 микрограма/kg/ден), докато се достигне нормален брой неутрофили и докато се поддържа на тази стойност (ANC> 2,0 x 109/l). В клинични проучвания повече от 90% от пациентите са отговорили на тези дози и обръщане на неутропенията е настъпило средно след 2 дни.
При малък брой пациенти (2,0 x 109/l. При клинични проучвания се изисква доза от 30 MU (300 микрограма)/ден в продължение на 1 до 7 дни седмично, за да се поддържа ANC> 2,0 x 109/l, с средна честота на дозата от 3 дни седмично Може да се наложи продължително приложение, за да се поддържа ANC> 2,0 x 109/l.
Специални групи пациенти
Малък брой пациенти в напреднала възраст са включени в клинични изпитвания с филграстим, но не са провеждани специфични проучвания при тази популация пациенти. Поради това не е възможно да се установят конкретни препоръки за дозиране за тези пациенти.
Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане
Проучвания с филграстим при пациенти с тежко бъбречно или чернодробно увреждане показват, че филграстим има сходен фармакокинетичен и фармакодинамичен профил с нормалните пациенти. При тези обстоятелства не се изисква корекция на дозата.
Педиатрични пациенти с тежка хронична неутропения (SCN) и рак
В клинични проучвания, включващи пациенти с SCN, 65% от пациентите са на възраст под 18 години. Ефективността на лечението е демонстрирана при тази възрастова група, която включва предимно пациенти с вродена неутропения. Няма разлика в профила на безопасност при педиатрични пациенти, лекувани за SCN, в сравнение с възрастни.
Данните от клинични проучвания при педиатрични пациенти предполагат, че безопасността и ефикасността на филграстим при възрастни и деца, лекувани с цитотоксична химиотерапия, са сходни.
Препоръчителните дози при педиатрични пациенти са същите като при възрастни, получаващи миелосупресивна цитотоксична химиотерапия.
Поръчана цитотоксична химиотерапия
Filgrastim може да се прилага като ежедневна подкожна инжекция или като ежедневна интравенозна инфузия след разреждане в глюкоза 50 mg/ml (5%) инфузионен разтвор за поне 30 минути (вж. Точка 6.6 за инструкции за разреждане). В повечето случаи подкожно за предпочитане е администрирането. При проучване с единична доза интравенозното приложение може да е съкратило продължителността на действието. Клиничното значение на това откритие за многократно дозиране е неясно. Изборът на начин на приложение зависи от индивидуалните клинични обстоятелства. В рандомизирани клинични проучвания е използвана подкожна доза от 230 микрограма/м2/ден (4,0 до 8,4 микрограма/кг/ден).
Пациенти, подложени на миелоаблативна терапия, последвана от трансплантация на костен мозък, Filgrastim се дава като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути или като интравенозна или продължителна подкожна инфузия в продължение на 24 часа. Filgrastim трябва да се разрежда в 20 ml глюкозен 50 mg/ml (5%) инфузионен разтвор (вж. Точка 6.6).
За да се мобилизира PBPC при пациенти, подложени на миелосупресивна или миелоаблативна терапия, последвана от автоложна трансплантация на PBPC, препоръчителната доза филграстим може също да се дава като 24-часова непрекъсната подкожна инфузия или еднократна дневна подкожна инжекция в продължение на 5 до 7 последователни дни. Филграстим трябва да се разрежда в 20 ml глюкозен 50 mg/ml (5%) инфузионен разтвор преди инфузия (вж. Точка 6.6).
За инструкции относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Filgrastim не трябва да се използва за увеличаване на дозата на цитотоксичната химиотерапия над установените режими на дозиране.
Filgrastim не трябва да се използва при пациенти с тежка вродена неутропения (синдром на Kostmann) с цитогенетична.
Съобщава се за свръхчувствителност, включително анафилактични реакции при пациенти, лекувани с филграстим по време на първоначалното или последващото лечение. При пациенти с клинично значима свръхчувствителност, прекратете окончателно филграстим. Не прилагайте Filgrastim при пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към filgrastim или pegfilgrastim.
Както при всички терапевтични протеини, има потенциал за имуногенност.Скоростта на производство на анти-филграстим антитела обикновено е ниска. Свързването на антитела е подобно на всички биологични лекарства; те обаче все още не са свързани с неутрализираща активност.
Растеж на злокачествени клетки
GCSF може да стимулира растежа на миелоидни клетки in vitro и подобни събития могат да се появят в някои немиелоидни клетки in vitro.
Безопасността и ефикасността на филграстим при пациенти с миелодиспластичен синдром или хронична миелогенна левкемия не са установени.
Filgrastim не е показан за употреба при тези условия. Особено внимание трябва да се обърне на разграничаването на диагнозата бластна трансформация при хронична миелоидна левкемия от остра миелоидна левкемия.
Поради ограничените данни за безопасност и ефикасност при пациенти с вторична остра миелоидна левкемия (ОМЛ), филграстим трябва да се използва с повишено внимание.
Безопасността и ефикасността на Nivestim при пациенти с de novo AML под 55-годишна възраст с добри цитогенетични параметри [t (8; 21), t (15; 17) и inv (16)] не са установени.
Други специални предупреждения
Препоръчва се проследяване на костната минерална плътност при пациенти с остеопороза като основно заболяване, които получават непрекъснато лечение с филграстим повече от 6 месеца.
Редки (> 0,01% и 50 х 109/l) са съобщени при 41% от донорите след приложение на G-CSF, а преходна тромбоцитопения (18-годишни тромбоцити) при пациенти, получаващи цитотоксична химиотерапия и клиничен опит не разкрива никакви разлики в отговорите между възрастните хора и по-младите възрастни пациенти. Няма достатъчно данни за оценка на употребата на филграстим при гериатрични пациенти за други одобрени показания за филграстим.
Педиатрични пациенти с SCN
Съобщавани са случаи на намалена костна плътност и остеопороза при педиатрични пациенти с тежка хронична неутропения, получаващи хронична терапия с филграстим. Честотата се изчислява от данните, получени по време на клиничното изпитване, като "чести".
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция чрез националната система за докладване, установена в приложение V.
4.9 Предозиране
Ефектите от предозиране с филграстим не са установени.
Прекратяването на лечението с филграстим обикновено води до 50% намаляване на броя на неутрофилите в рамките на 1 до 2 дни, като броят на неутрофилите се нормализира в рамките на 1 до 7 дни.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Имуностимуланти, колониестимулиращи фактори, ATC код: L03AA02
Nivestim е биологично подобно лекарство. Подробна информация е достъпна на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu.
Човешкият G-CSF е гликопротеин, който регулира производството и освобождаването на функционални неутрофили от костния мозък. Филграстим, съдържащ r-metHuG-CSF (филграстим) причинява значително увеличение на броя на неутрофилите в периферната кръв в рамките на 24 часа с малко увеличение на броя на моноцитите. При някои пациенти с SCN, филграстим може също да предизвика леко увеличение от изходното ниво на циркулиращите еозинофили и базофили; някои от тези пациенти може да имат еозинофилия или базофилия преди лечението. Ако се спазват препоръчителните дози, увеличаването на броя на неутрофилите зависи от дозата. Неутрофилите, образувани в отговор на лечението с филграстим, показват нормална или подобрена функция, както е показано чрез тестове за хемотаксична и фагоцитна активност. След спиране на лечението с филграстим броят на циркулиращите неутрофили намалява с 50% в рамките на 1 до 2 дни и нормалните стойности се достигат в рамките на 1 до 7 дни.
Използването на филграстим при пациенти, подложени на цитотоксична химиотерапия, води до значително намаляване на честотата, тежестта и съкращаване на продължителността на неутропенията и фебрилната неутропения. Лечението с филграстим значително съкращава продължителността на фебрилната неутропения, антибиотичното лечение и хоспитализацията след индуцирана химиотерапия за остра миелогенна левкемия или след миелоаблативно лечение преди трансплантация на костен мозък. Честотата на треска и докладвани инфекции не е намалена в нито един от случаите. При пациенти, подложени на миелоаблативна терапия преди трансплантация на костен мозък, продължителността на треската не е по-кратка.
Използването на филграстим, самостоятелно или след химиотерапия, води до мобилизиране на хемопоетични клетки-предшественици в периферната кръв. Тези автоложни PBPC могат да се събират и преливат след висока доза цитотоксична терапия, вместо или в допълнение към трансплантация на костен мозък. Инфузията с PBPC ускорява възобновяването на хемопоезата, като същевременно намалява риска от хеморагични усложнения и необходимостта от кръвопреливане на тромбоцити.
Получателите на алогенни PBPCs, мобилизирани от филграстим, се възстановяват значително по-бързо от хематологичните параметри, което води до значително намаляване на времето за възстановяване на тромбоцитите без поддържащо лечение в сравнение с алогенна трансплантация на костен мозък.
Едно ретроспективно европейско проучване, оценяващо употребата на G-CSF след алогенна трансплантация на костен мозък при пациенти с остра левкемия, показва повишен риск от GvHD, свързана с лечението смъртност (TRM) и смъртност с G-CSF. Друго ретроспективно международно проучване при пациенти с остра и хронична миелогенна левкемия не открива ефект върху риска от GvHD, TRM и смъртност.
Мета-анализ на алогенни проучвания за трансплантация, включващ резултати от девет проспективни рандомизирани проучвания, осем ретроспективни проучвания и едно контролирано от случая проучване, не установява ефект върху риска от остра GvHD, хронична GvHD или ранна смъртност, свързана с лечението.
Относителен риск (95% IS) от GvHD и TRM
след лечение с G-CSF след трансплантация на костен мозък
Публикация
Продължителност на обучението
н
Остър II. - IV. степен GvHD