КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Myfenax 250 mg твърди капсули
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка капсула съдържа 250 mg микофенолат мофетил. За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Твърда капсула (капсула)
Капсула: Сърцевината е непрозрачна с карамел, релефно "250" в аксиално с черно мастило. Корицата е светлосиня, непрозрачна, с аксиално отпечатано "М" с черно мастило.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Myfenax е показан в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди за профилактика на остро отхвърляне на трансплантация при пациенти след алогенна бъбречна, сърдечна или чернодробна трансплантация.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с Myfenax трябва да започне и да се извършва от подходящо квалифициран специалист по трансплантация на органи.
Употреба след бъбречна трансплантация
Перорална доза Myfenax трябва да се приложи в рамките на 72 часа след трансплантацията. Препоръчителната доза за пациенти с бъбречна трансплантация е 1,0 g два пъти дневно (2 g дневна доза).
Педиатрична популация на възраст от 2 до 18 години
Препоръчителната доза микофенолат мофетил е 600 mg/m2, прилагана перорално два пъти дневно (до максимална доза от 2 g дневно). Капсулите Myfenax трябва да се предписват само на пациенти с телесна повърхност най-малко 1,25 m². Пациенти с телесна повърхност от 1,25 до 1,5 m² могат да бъдат предписани Myfenax капсули в доза от 750 mg два пъти дневно (1,5 g дневна доза). За пациенти с телесна повърхност по-голяма от 1,5 м², капсулите Myfenax могат да се предписват в доза от 1 g два пъти дневно (2 g дневна доза).
Тъй като някои нежелани реакции са по-чести в тази възрастова група в сравнение с възрастни пациенти (вж. Точка 4.8), може да се наложи временно намаляване на дозата или прекратяване на лечението. Това трябва да се разглежда като сериозни клинични фактори, включително тежестта на реакцията.
Педиатричната популация 2) трябва да избягва дози над 1 g два пъти дневно, с изключение на периода непосредствено след трансплантацията. Тези пациенти също трябва да бъдат внимателно наблюдавани. Не е необходимо коригиране на дозата в следоперативния период при пациенти със забавено възстановяване на бъбречната функция (вж. Точка 5.2). Няма налични данни при пациенти със сърдечна или чернодробна трансплантация с тежко хронично бъбречно увреждане.
Тежко чернодробно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с бъбречна трансплантация с тежко чернодробно паренхимно заболяване. Няма налични данни при пациенти с трансплантация на сърце с тежко увреждане на чернодробния паренхим.
Терапия по време на състояния на отхвърляне
Микофенолната киселина (MPA) е активният метаболит на микофенолат мофетил. Отхвърлянето на бъбречна присадка не причинява промени във фармакокинетиката на МРА; не изисква намаляване на дозата или спиране на Myfenax. Няма причина да се коригира дозата на Myfenax след отхвърляне на сърдечна трансплантация. Няма налични фармакокинетични данни по време на отхвърляне на чернодробна присадка.
Предпазни мерки, които трябва да се вземат преди работа или приложение на лекарствения продукт
Поради доказаните тератогенни ефекти на микофенолат мофетил при плъхове и зайци, капсулите Myfenax не трябва да се отварят или смачкват, за да се предотврати вдишване или директен контакт на праха, съдържащ се в капсулите Myfenax, с кожата или лигавиците. В случай на такъв контакт измийте добре засегнатата зона със сапун и вода; Ако лекарството попадне в очите, те трябва да се изплакнат с чиста вода.
4.3 Противопоказания
Myfenax не трябва да се използва при пациенти със свръхчувствителност към мофетил микофенолат, микофенолна киселина или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Наблюдавани са реакции на свръхчувствителност към Myfenax (вж. Точка 4.8).
Myfenax не трябва да се използва от жени с детероден потенциал, които не използват високоефективна контрацепция (вж. Точка 4.6).
Лечението с Myfenax не трябва да започва при жени с детероден потенциал без потвърден тест за бременност, който да предотврати случайна употреба по време на бременност (вж. Точка 4.6).
Myfenax не трябва да се използва по време на бременност, освен ако няма алтернативно лечение за предотвратяване на отхвърляне на трансплантация (вж. Точка 4.6).
Myfenax не трябва да се използва при кърмещи жени (вж. Точка 4.6).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Пациентите, лекувани с имуносупресори, включително комбинацията от лекарства, включително Myfenax, са изложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други видове рак, особено на кожата (вж. Точка 4.8). Изглежда, че този риск е свързан с интензивността и продължителността на имуносупресията, а не с употребата на някакво конкретно лекарство. За да се сведе до минимум рискът от рак на кожата, обикновено се препоръчва използването на защитно облекло за ограничаване на излагането на слънчева светлина и ултравиолетово (UV) лъчение и използване на слънцезащитни кремове с висок защитен фактор.
Пациентите, лекувани с имуносупресори, включително Myfenax, са изложени на повишен риск от опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни), фатални инфекции и сепсис (вж. Точка 4.8). Тези инфекции включват първоначално латентни реактивирани вирусни инфекции, като напр. реактивиран вирусен хепатит В или тип С и полиомавирусни инфекции (ВК вирус, свързан с нефропатия JC вирус е свързан с прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия ПМЛ).
Съобщавани са случаи на хепатит В или хепатит С. При пациенти с носители, лекувани с имуносупресори.Тези инфекции често са свързани с висока обща имуносупресивна тежест и могат да доведат до тежки или фатални състояния, които лекарите да вземат под внимание при диференциалната диагноза на имуносупресивни пациенти с бъбречно увреждане или неврологични симптоми.
Съобщавани са случаи на хипогамаглобулинемия, свързани с повтарящи се инфекции при пациенти, приемащи микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори. В някои от тези случаи преминаването от микофенолат мофетил към алтернативен имуносупресор води до връщане на серумните нива на IgG до референтния диапазон. Нивата на серумен имуноглобулин трябва да се измерват при пациенти, лекувани с микофенолат мофетил, които развиват рецидивиращи инфекции. В случай на персистираща, клинично значима хипогамаглобулинемия, трябва да се обмисли подходящ клиничен подход, като се вземат предвид силните цитостатични ефекти, които микофенолната киселина има върху Т- и В-лимфоцитите.
Съобщавани са случаи на бронхиектазии при възрастни и деца, приемащи микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори. В някои от тези случаи преминаването от микофенолат мофетил към алтернативен имуносупресор води до подобряване на дихателните симптоми. Рискът от бронхиектазии може да бъде свързан с хипогамаглобулинемия или с директния ефект на МРА върху белите дробове. Съобщени са и единични случаи на интерстициална белодробна болест и белодробна фиброза, някои от които са били фатални (вж. Точка 4.8). Препоръчва се пациентите, които развиват персистиращи белодробни симптоми като кашлица и диспнея.
Кръв и имунна система
Пациентите, лекувани с Myfenax, трябва да бъдат наблюдавани за развитието на неутропения, която може да е свързана само с Myfenax, други съпътстващи лекарства, вирусни инфекции или комбинация от тях. Пациентите, лекувани с Myfenax, трябва да проверяват кръвната си картина ежеседмично през първия месец, два пъти месечно през втория и третия месец от лечението и след това на месечни интервали през първата година от лечението. Ако се развие неутропения (абсолютен брой на неутрофилите 100 µg/ml), малки количества MPAG се елиминират чрез хемодиализа. Секвестранти на жлъчните киселини, напр. холестирамин, намалява AUC на MPA чрез намеса в ентерохепаталната циркулация на лекарства (вж. точка 4.9).
Екскрецията на MPA зависи от няколко транспортиращи. Органичните анион-транспортиращи полипептиди (OATP) и протеин 2, свързан с мултирезистентност (MRP2) участват в секрецията на МРА; Изоформите OATP, MRP2 и протеинът за резистентност към рак на гърдата (BCRP) са транспортери, свързани с екскрецията на жлъчния глюкуронид. Протеин 1, който е свързан с множествена лекарствена резистентност (MDR1), също е в състояние да транспортира MPA, но изглежда, че неговият принос се отнася само до процеса на абсорбция. МРА и неговите метаболити в бъбреците взаимодействат силно с бъбречните транспортери на органични аниони.
В непосредствения период след трансплантацията (2), 28-75% по-висок, отколкото при нормални здрави индивиди или при пациенти с по-лека степен на бъбречно увреждане. Средната AUC на MPAG е била 3 до 6 пъти по-висока след еднократна доза при пациенти с тежко бъбречно увреждане, отколкото при лица с леко бъбречно увреждане или при нормални здрави индивиди. Този факт съответства на известния метод за бъбречна екскреция на MPAG. Не са провеждани проучвания с многократни дози на микофенолат мофетил при пациенти с тежко хронично бъбречно увреждане. Няма налични данни при пациенти със сърдечна или чернодробна трансплантация с тежко хронично бъбречно увреждане.
Забавяне във функцията на бъбречната присадка
При пациенти със забавена функция на бъбречната присадка средната AUC на MPA (0-12 часа) е сравнима с тази при пациенти с трансплантация без забавена функция на присадката. Средната AUC на MPAG в плазмата (0-12 часа) е 2-3 пъти по-висока от тази при пациенти с трансплантация без забавена функция на присадката. При пациенти със забавена функция на бъбречната присадка може да има преходно увеличение на свободните фракции и плазмените концентрации на МРА. Изглежда, че не е необходимо коригиране на дозата на Myfenax.
Чернодробно увреждане
При доброволци с алкохолна цироза е установено, че процесите на глюкурониране на МРА в черния дроб са
относително незасегнати поради чернодробно паренхимно заболяване. Ефектът на чернодробните заболявания върху този процес вероятно зависи от вида на заболяването. Въпреки това, чернодробно заболяване с преобладаване на засягането на жлъчните пътища, като първична билиарна цироза, може да покаже различен ефект.
Фармакокинетичните параметри са оценени при 49 педиатрични пациенти с бъбречна трансплантация (на възраст от 2 до 18 години), които са получавали перорален микофенолат мофетил в доза от 600 mg/m2 два пъти дневно. При тази доза стойностите на AUC на MPA са подобни на тези при възрастни пациенти с бъбречна трансплантация, които са получавали микофенолат 1 g два пъти дневно в непосредствения и късния период след трансплантацията. Стойностите на AUC на MPA в различните възрастови групи са сходни в непосредствения и късния период след трансплантацията.
Фармакокинетичните свойства на микофенолат мофетил (≥ 65 години) не са официално оценени.
Пациенти, приемащи орални контрацептиви
Изследване на едновременното приложение на микофенолат (1 g два пъти дневно) и комбинирани орални контрацептиви, съдържащи етинил естрадиол (0,02 mg до 0,04 mg) и левоноргестрел (0,05 mg до 0,15 mg), дезогестрел (0,15 mg) или гестоден (0,05 до 0,10 mg) извършено при 18 жени (които не са били подложени на трансплантация и други имуносупресори) в продължение на 3 последователни менструални цикъла не показва клинично значим ефект на микофенолат върху предотвратяването на овулацията от орални контрацептиви. Серумните нива на лутеинизиращия хормон (LH), фоликулотропин (FSH) и прогестерон не се повлияват значително. Прилагането на микофенолат мофетил не повлиява фармакокинетиката на оралните контрацептиви (вж. Също точка 4.5).
5.3 Предклинични данни за безопасност
В експериментални модели микофенолат мофетил не показва канцерогенни ефекти. Прилагането на най-високата доза при животни при проучвания за канцерогенност води до приблизително 2-3 пъти системна експозиция (AUC или Cmax), наблюдавана при пациенти с бъбречна трансплантация, получаващи лекарството при препоръчваната клинична доза от 2 g/ден и 1,3-2 пъти системна експозиция ( AUC или Cmax), наблюдавани при пациенти с трансплантация на сърце, получаващи препоръчителната клинична доза от 3 g/ден.
Два теста за генотоксичност (in vitro тестване на лимфом на мишки и in vivo тест на микроядрите на костен мозък на мишка) показаха, че мофетил микофенолат може да причини хромозомни аберации. Тези ефекти могат да бъдат свързани с фармакодинамичния механизъм на действие, т.е. j. с инхибиране на синтеза на нуклеотиди в чувствителни клетки. Други in vitro тестове за генни мутации не показват генотоксична активност.
Мофетил микофенолат, прилаган в орални дози до 20 mg/kg/ден, няма ефект върху фертилитета при мъжки плъхове. Системната експозиция при тази доза е 2-3 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 2 g/ден при пациенти с бъбречна трансплантация и 1,3-2 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 3 g/ден при пациенти с трансплантирана сърце ... При проучвания върху фертилитета и репродукцията при женски плъхове пероралните дози от 4,5 mg/kg/ден причиняват малформации (включително анофталмия, недостатъчност на челюстта и хидроцефалия) при потомство от първо поколение без токсичност за майката. Системната експозиция при тази доза е била приблизително 0,5 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 2 g/ден при пациенти с бъбречна трансплантация и приблизително 0,3 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 3 g/ден при пациенти с трансплантация на сърце . Не се наблюдава ефект върху плодовитостта или репродуктивните параметри при жените или през следващото поколение.
Проучванията за тератогенност при плъхове и зайци съобщават за случаи на фетална резорбция и малформации при плъхове при 6 mg/kg/ден (включително анофталмия, челюст и хидроцефалия) и при зайци при 90 mg/kg/ден (включително сърдечно-съдови и бъбречни аномалии като сърдечна ектопия, бъбречна ектопия, диафрагмална и пъпна херния), без данни за токсичност за майката. Системната експозиция при тази доза е приблизително равна или по-малка от 0,5 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 2 g/ден при пациенти с бъбречна трансплантация и приблизително 0,3 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 3 g/ден в пациенти със сърдечна трансплантация (вж. точка 4.6).
Най-засегнатите органи в токсикологичните проучвания с микофенолат мофетил при плъхове, мишки, кучета и маймуни са хематопоетичната и лимфната системи. Тези ефекти се проявяват при системна експозиция, която е равна или по-малка от клиничната експозиция при препоръчваната доза от 2 g/ден при пациенти с бъбречна трансплантация. Стомашно-чревни нежелани реакции са наблюдавани при кучета при системна експозиция, равна или по-малка от клиничната експозиция при препоръчваната доза. При маймуни нежелани събития, свързани с дехидратация от стомашно-чревния тракт и бъбреците, също са наблюдавани при най-високите дози (системна експозиция, равна или по-голяма от клиничната експозиция). Профилът на неклинична токсичност на микофенолат мофетил изглежда съвпада с нежеланите реакции, наблюдавани при клинични проучвания при хора. Сега тези проучвания предоставят данни за безопасност, които представляват по-подходящи данни за човешката популация (вж. Точка 4.8).