Одобрен текст за решение за промяна, ev. номер: 2018/00283-ZME, 2018/05242-ZME, 2018/05631-ZME
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Кларитромицин Mylan 500 mg
филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 500 mg кларитромицин.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка.
Жълти, овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение „C500“ от едната страна и „G“ от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечението трябва да вземе предвид официалните препоръки за правилната употреба на антибактериални средства.
Кларитромицин Mylan е показан за лечение на възрастни и деца на 12 и повече години.
Кларитромицин Mylan 500 mg е показан за лечение на инфекции, причинени от чувствителни микроорганизми. Терапевтичните показания за лечение с кларитромицин включват:
Инфекции на долните дихателни пътища, напр. остър и хроничен бронхит и пневмония (вж. точки 4.4 и 5.1 за тестовете за чувствителност).
Инфекции на горните дихателни пътища, напр. синузит и фарингит.
Кларитромицин е показан за първоначално лечение на придобити в общността респираторни инфекции и е доказано, че е ефективен in vitro срещу често срещани и атипични респираторни патогени, изброени в микробиологичния раздел.
Кларитромицин е показан също за лечение на леки до умерени инфекции на кожата и меките тъкани (напр. Фоликулит, целулит, еризипела) (вж. Точки 4.4 и 5.1 за тестове за чувствителност).
Кларитромицин в комбинация с инхибитори на стомашната киселина, като омепразол или лансопразол, също е подходящ за ликвидиране на Helicobacter pylori при пациенти с язва на дванадесетопръстника. Вижте точка 4.2.
4.2 Дозировка и начин на приложение
При доза от 250 mg два пъти дневно е необходимо да се приемат таблетки, съдържащи 250 mg, тъй като таблетките, съдържащи 500 mg, не могат да бъдат разделени на равни половини.
Пациенти с респираторни/кожни и мекотъканни инфекции
Обичайната доза е 250 mg два пъти дневно. Въпреки това, дозата може да бъде увеличена до 500 mg два пъти дневно в случай на тежки инфекции. Продължителността на лечението обикновено е от 6 до 14 дни.
Деца на 12 и повече години
Дозировката е същата като при възрастни.
Деца под 12 години
Употребата на кларитромицин 500 mg при деца под 12-годишна възраст не се препоръчва.
Клинични изпитвания с използване на детска суспензия на кларитромицин са проведени при деца на възраст от 6 месеца до 12 години. Следователно кларитромицин под формата на педиатрична суспензия (гранули за перорална суспензия) трябва да се използва при деца под 12-годишна възраст. Достатъчно данни за определяне на i.v. форми на кларитромицин при пациенти под 18-годишна възраст не са налични.
Ерадикация на Helicobacter pylori при пациенти с язва на дванадесетопръстника (възрастни)
Продължителността на лечението обикновено е от 6 до 14 дни.
Кларитромицин 500 mg два пъти дневно и лансопразол 30 mg два пъти дневно се прилагат едновременно с амоксицилин 1000 mg два пъти дневно.
Кларитромицин 500 mg два пъти дневно и лансопразол 30 mg два пъти дневно се прилагат едновременно с метронидазол 400 mg два пъти дневно (препоръчва се тестване на чувствителност, ако потенциалната ефикасност на метронидазол е несигурна).
Кларитромицин 500 mg два пъти дневно и омепразол 40 mg веднъж дневно се прилагат едновременно с амоксицилин 1000 mg два пъти дневно или метронидазол 400 mg два пъти дневно (препоръчва се тестване на чувствителност, ако потенциалната ефикасност на метронидазол е несигурна).
Кларитромицин 500 mg два пъти дневно и омепразол 20 mg веднъж дневно се прилагат с амоксицилин 1000 mg два пъти дневно.
Дозировката е същата като при възрастни.
Бъбречна недостатъчност
При пациенти с бъбречно увреждане, креатининов клирънс 1,
Нарушения на имунната система
анафилактична реакция, ангиоедем
Нарушения на метаболизма и храненето
анорексия, намален апетит
психотични разстройства, състояния на объркване, обезличаване, депресия, дезориентация,
необичайни мечти, мания
Нарушения на нервната система
дисгевзия, главоболие,
виене на свят, сънливост 2, маршрути
конвулсии, загуба на апетит, обонятелно разстройство, обонятелна загуба, парестезия
Нарушения на ухото и лабиринта
световъртеж, загуба на слуха, шум в ушите
Сърдечни и сърдечни нарушения
Удължаване на QT интервала на електрокардиограма, сърцебиене
torsades de pointes, камерна тахикардия, камерно мъждене
Стомашно-чревни разстройства
диария 3, повръщане, лошо храносмилане, гадене, коремна болка
гастрит, стоматит, глосит, подуване на корема 1, запек, сухота в устата, гаргара, метеоризъм
остър панкреатит, обезцветяване на езика, обезцветяване на зъбите
Хепатобилиарни нарушения
необичайни чернодробни функционални тестове
холестаза 1, хепатит 1, повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишена гама-глутамилтрансфераза 1
чернодробна недостатъчност, хепатоцелуларна жълтеница
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
обрив, прекомерно изпотяване
Тежки кожни нежелани реакции (SCARs) (напр.
остър генерализиран обрив (AGEP), синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (TEN), лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS)), акне
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
рабдомиолиза 4, миопатия
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
бъбречна недостатъчност, интерстициален нефрит
Общи нарушения и състояния на мястото на приложение
неразположение 1, астения, болка в гърдите 1, треперене 1, изтощение 1
Лабораторни и функционални изследвания
повишени нива на азот в уреята в кръвта (BUN)
повишени нива на креатинин в кръвта, повишени нива на алкална фосфатаза в кръвта 1, повишени нива на лактат дехидрогеназа в кръвта 1
повишено международно нормализирано съотношение (INR), удължаване на протромбиновото време, необичаен цвят на урината
1 Нежелани реакции, съобщени само за таблетки с незабавно освобождаване
2.4 виж раздел в)
* Тъй като тези реакции се съобщават доброволно от популация с неопределен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се оцени причинно-следствената връзка с експозицията на наркотици. Излагането на пациентите се изчислява на повече от 1 милиард дни за лечение на кларитромицин.
° С. Описание на избрани нежелани реакции
В някои съобщения за рабдомиолиза кларитромицин е прилаган едновременно със статини, фибрати, колхицин или алопуринол (вж. Точки 4.3 и 4.4).
Има постмаркетингови съобщения за лекарствени взаимодействия и ефекти на централната нервна система (ЦНС) (напр. Сънливост и объркване) при едновременната употреба на кларитромицин и триазолам. Препоръчва се наблюдение на пациентите поради повишени фармакологични ефекти върху ЦНС (вж. Точки 4.5).
Специални популации пациенти
Нежелани реакции при имунокомпрометирани пациенти (вж. Раздел д).
д. Педиатрична популация
Клинични изпитвания с педиатрична суспензия на кларитромицин са проведени при деца на възраст от 6 месеца до 12 години. Следователно, деца под 12 години трябва да приемат кларитромицин като детска суспензия.
Честотата, видът и интензивността на страничните ефекти при деца се очаква да бъдат същите като при възрастни пациенти.
д. Други специални популации
Пациенти с намален имунитет
При пациенти със СПИН или други имунокомпрометирани пациенти, лекувани с по-високи дози кларитромицин в продължение на дълъг период от време поради микобактериална инфекция, често е било трудно да се разграничат страничните ефекти.
Най-често съобщаваните нежелани реакции при възрастни пациенти, лекувани с обща дневна доза от 1000 mg и 2000 mg кларитромицин, са: гадене, повръщане, перверзия на вкуса, коремна болка, диария, обрив, метеоризъм, главоболие, запек, увреждане на слуха, повишен серум нива на глутамат тралат оксалат SGOT (AST)) и глутамат пируват трансаминаза (SGPT (ALT)). Други събития с ниска честота включват диспнея, безсъние и сухота в устата. Те са сравними при пациенти, лекувани с 1 000 mg и 2 000 mg, но обикновено са 3 до 4 пъти по-чести при пациенти, получаващи обща дневна доза от 4 000 mg кларитромицин.
При тези имунокомпрометирани пациенти резултатите от лабораторните тестове се оценяват чрез анализ на стойности, които значително надвишават анормалните нива (т.е. изключително високи или ниски гранични стойности) на специфичния тест. Въз основа на тези критерии, 2 до 3% от пациентите, получаващи 1000 mg или 2000 mg кларитромицин дневно, са имали тежки необичайно повишени нива на SGOT и SGPT и необичайно намалени нива на белите кръвни клетки и тромбоцитите. По-малък процент от пациентите в тези две дозови групи също са имали повишени нива на азот в урея в кръвта. Съобщава се за леко повишена честота на анормални стойности за всички параметри с изключение на белите кръвни клетки при пациенти, получаващи 4000 mg дневно.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция на националния център за докладване, изброен в приложение V.
4.9 Предозиране
Записите показват, че стомашно-чревни симптоми (лошо храносмилане) могат да се появят след прием на големи количества кларитромицин. Съобщава се за случай на пациент с биполярно разстройство, който е получил 8 грама кларитромицин и впоследствие е претърпял психични промени, параноично поведение, хипокалиемия и хипоксемия.
В случай на нежелани реакции, придружаващи предозирането, ранното отстраняване на неабсорбираното лекарство трябва да се извърши чрез стомашна промивка и поддържащи мерки. Както при другите макролидни антибиотици, нивата на серумния кларитромицин не могат да бъдат значително повлияни от хемодиализа или перитонеална диализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антибиотици за системна употреба, макролиди. ATC код: J01FA09
Кларитромицин е полусинтетично производно на еритромицин А. Антибактериалното му действие се медиира чрез свързване с 50S рибозомната субединица на чувствителни бактерии, като по този начин потиска протеосинтезата им. Той е високо ефективен срещу широк спектър от аеробни и анаеробни грам-положителни и грам-отрицателни организми. Минималните инхибиторни концентрации на кларитромицин (MIC) обикновено са два пъти по-ниски от MIC на еритромицин.
14-хидрокси метаболитът на кларитромицин също има антимикробни ефекти. MIC на този метаболит са равни или два пъти по-високи от MIC на изходното съединение, с изключение на H. influenzae, спрямо който 14-хидрокси метаболитът на кларитромицин е два пъти по-активен от изходното лекарство.
Гранични стойности
Европейският комитет за изпитване на чувствителност към антимикробни средства (EUCAST) определи следните гранични стойности за кларитромицин, като разграничава чувствителните микроорганизми от устойчивите.
Граница на чувствителност (MIC, µg/ml)
Честотата на резистентност може да варира в зависимост от географското местоположение и постепенно с течение на времето за избрани видове и е желателно да се знае местна информация за резистентността, особено при лечението на тежки инфекции. Тази информация предоставя само приблизително ръководство при определяне на вероятната чувствителност на определен микроорганизъм към кларитромицин. В случай на значителна променливост в степента на резистентност на някои микроорганизми към кларитромицин в рамките на Европейския съюз, тази информация е представена в следващата таблица.
Често чувствителни видове
· Аеробни грам-отрицателни бактерии
Legionella pneumophila
Видове, за които придобитата резистентност може да представлява проблем
· Аеробни грам-положителни бактерии
Staphylococcus aureus (чувствителен към метицилин)
Staphylococcus aureus (устойчив на метицилин) *
· Аеробни грам-отрицателни бактерии
* Честотата на резистентност към макролидни антибиотици сред метицилин резистентни Staphylococcus aureus (MRSA) обикновено е по-висока от 50% в Европейския съюз, засягайки почти всички щамове в някои райони.
+ Този вид може да се счита за умерено чувствителен към кларитромицин, но може да придобие и висока степен на резистентност към макролиди.
Съпротива
Механизмите, отговорни за развитието на резистентност към макролидни антибиотици, включват промяна в целевото място за даден антибиотик или модификация и/или активен излив на антибиотика. Развитието на резистентност може да бъде медиирано от хромозоми или плазмиди, резистентността може да бъде индуцирана или конститутивна. Устойчивите на макролиди бактерии произвеждат ензими, които причиняват метилиране на адениновия остатък на рибозомната РНК, което води до инхибиране на свързването на антибиотика с рибозомата. Устойчивите на макролиди микроорганизми обикновено показват кръстосана резистентност към линкозамиди и стрептограмин В поради метилиране на мястото на свързване на рибозомата. Кларитромицин е мощен индуктор на този ензим. Макролидните антибиотици също имат бактериостатичен ефект поради инхибиране на рибозомната пептидилтрансфераза.
Налице е пълна кръстосана резистентност между кларитромицин, еритромицин и азитромицин. Резистентните към метицилин стафилококи и резистентните към пеницилин Streptococcus pneumoniae също са устойчиви на макролидни антибиотици като кларитромицин.
5.2 Фармакокинетични свойства
Helicobacter pylori се свързва с храносмилателни заболявания, включително язва на дванадесетопръстника и стомаха, при които приблизително 95% и 80%, съответно, са заразени с агента. H. pylori се счита за основен фактор за рецидив на стомаха и дванадесетопръстника при тези пациенти.
Кларитромицин е бил използван при малък брой пациенти в други режими на дозиране. Възможните кинетични взаимодействия не са напълно проучени. Тези режими на дозиране включват:
Кларитромицин с тинидазол и омепразол; кларитромицин с тетрациклин, бисмутов субсалицилат и ранитидин; кларитромицин само с ранитидин.
Клиничните проучвания, използващи различни видове режими на дозиране за унищожаване на H. pylori, показват, че ерадикацията на H. pylori е превенция на рецидив на язва.
Кларитромицин се абсорбира бързо и добре от стомашно-чревния тракт след перорално приложение на таблетки кларитромицин Mylan. Микробиологично активният метаболит 14-хидроксикларитромицин се образува по време на първичен метаболизъм. Поради това таблетките кларитромицин милан могат да се приемат без оглед на диетата, тъй като храната не влияе върху степента на бионаличност на таблетките кларитромицин милан. Въпреки това, храната леко забавя началото на абсорбцията на кларитромицин и образуването на 14-хидрокси метаболит. Фармакокинетиката на кларитромицин не е линейна, но стационарно състояние се достига в рамките на 2 дни след започване. При доза 250 mg кларитромицин два пъти дневно, 15-20% от непромененото лекарство се екскретира с урината. При доза от 500 mg кларитромицин два пъти дневно количеството на лекарството, екскретирано с урината, се увеличава (до приблизително 36%). Основният екскретиран с урината метаболит е 14-хидроксикларитромицин, който представлява около 10-15% от приложената доза. Повечето от останалата доза се екскретира с фекалиите, главно с жлъчката. 5-10% от оригиналното лекарство се реабсорбира от фекалиите.
При доза от 500 mg кларитромицин три пъти дневно плазмените концентрации на кларитромицин са по-високи в сравнение с доза от 500 mg кларитромицин два пъти дневно.
Кларитромицин достига тъканни концентрации, които могат да бъдат няколко пъти по-високи от нивата на циркулиращото лекарство. Установени са повишени нива на кларитромицин в сливиците и белодробните тъкани. При терапевтични нива на лекарството 80% от кларитромицин се свързва с плазмените протеини.
Кларитромицин също преминава през стомашния слой слуз. Нивата на кларитромицин в стомашната слуз и стомашната тъкан са по-високи, когато кларитромицин се прилага едновременно с омепразол, отколкото когато се използва самостоятелно.
5.3 Предклинични данни за безопасност
При проучвания за остра токсичност при мишки и плъхове LD50 (средната летална доза) е по-висока от максимално допустимата доза (5 g/kg).
Токсичността при многократни дози е свързана с дозировката, продължителността на лечението и видовете. Кучетата са по-чувствителни към кларитромицин, отколкото приматите или плъховете. Основните клинични прояви на токсични дози включват повръщане, слабост, намален прием на храна, наддаване на тегло, прекомерно слюноотделяне, дехидратация и хиперактивност. При всички животински видове черният дроб е основният прицелен орган за токсични дози. Хепатотоксичността е доказана въз основа на ранни тестове за повишена чернодробна функция. Спирането на лекарството обикновено води до коригиране или подход към нормалните стойности. Други тъкани, като стомах, тимус и други лимфни тъкани и бъбреци, са засегнати по-рядко. При дози, близки до терапевтичните дози, само кучета показват конюнктивална инжекция и сълзене. При масивни дози от 400 mg/kg/ден, някои кучета и маймуни развиват непрозрачност на роговицата и/или оток.