Одобрен текст за решението за промяна в разрешението за пускане на пазара на лекарствен продукт, регистрационен номер: 2011/00036, 2011/07242
Приложение № 1 към уведомлението, регистрационен номер: 2009/04543
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Иринотекан Акорд 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Един ml концентрат съдържа 20 mg иринотекан хидрохлорид трихидрат, еквивалентно на 17,33 mg иринотекан.
Всеки флакон Irinotecan Accord концентрат за инфузионен разтвор съдържа 40 mg иринотекан хидрохлорид трихидрат и всеки флакон Irinotecan Accord концентрат за инфузионен разтвор съдържа 100 mg иринотекан хидрохлорид трихидрат и всеки флакон Irinotecan 15 ml концентрат за инфузионен разтвор съдържа 15 Accord. иринотекан хидрохлорид трихидрат и всеки флакон от 25 ml Иринотекан Акорд концентрат за инфузионен разтвор съдържа 500 mg иринотекан хидрохлорид трихидрат.
Помощни вещества:
Сорбитол Е 420
Натрий
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Светложълт, бистър разтвор.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Иринотекан Акорд е показан за лечение на пациенти с напреднал колоректален рак:
• в комбинация с 5-флуороурацил и фолинова киселина при пациенти без предварителна химиотерапия за напреднало заболяване,
• самостоятелно при пациенти, чийто стандартен режим на лечение с 5-флуороурацил е неуспешен.
Иринотекан в комбинация с цетуксимаб е показан за лечение на пациенти с метастатичен колоректален рак, експресиращ рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) след неуспех на цитотоксичната терапия, съдържаща иринотекан.
Иринотекан в комбинация с 5-флуороурацил, фолинова киселина и бевацизумаб е показан като терапия от първа линия при пациенти с метастатичен карцином на дебелото черво или ректума.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Само за възрастни. След разреждане Irinotecan Accord трябва да се влива в периферна или централна вена.
Препоръчителна доза:
Монотерапия (за пациента след предишно лечение):
Препоръчителната доза трихидрат на Irinotecan Accord е 350 mg/m2, приложена чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 до 90 минути на всеки три седмици (вж. „Начин на приложение” по-долу и точки 4.4 и 6.6).
Комбинирана терапия (за пациент без предварително лечение):
Безопасността и ефикасността на иринотекан в комбинация с 5-флуороурацил (5FU) и фолинова киселина (FA) са оценени в следния режим (вж. Точка 5.1): Иринотекан плюс 5FU/FA на всеки 2 седмици.
Препоръчителната доза Irinotecan Accord е 180 mg/m2, прилагана на всеки 2 седмици чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 до 90 минути, последвана от инфузии на фолинова киселина и 5-флуороурацил.
За информация относно дозирането и едновременното приложение на цетуксимаб вижте Кратката характеристика на продукта за цетуксимаб.
Обикновено се използва същата доза иринотекан, както в последния цикъл на предишния режим, съдържащ иринотекан. Иринотекан не трябва да се прилага по-рано от 1 час след края на инфузията на цетуксимаб.
За информация относно дозировката и едновременното приложение на бевацизумаб вижте Кратката характеристика на продукта за бевацизумаб.
Иринотекан трябва да се прилага след подходящо възстановяване от всички нежелани събития при NCI-CTC (Национален институт по ракови критерии Общи критерии за токсичност) степен 0 и 1 и когато свързаната с лечението диария е напълно разрешена.
В началото на последващата инфузионна терапия дозата на Иринотекан Акорд и, ако е необходимо, 5FU трябва да се намали според най-лошите случаи, наблюдавани преди инфузията. Лечението трябва да се отложи за 1 до 2 седмици, за да се позволи възстановяване от свързаните с лечението нежелани реакции.
В случай на тези нежелани събития, намалението на дозата с 15 до 20% се прилага за Иринотекан Акорд и, ако е необходимо, до 5 FU.
• хематологична токсичност [степен 4 неутропения, фебрилна неутропения (степен 3-4 неутропения и степен 2-4 треска), тромбоцитопения и левкопения (степен 4)],
• нехематологична токсичност (степен 3-4).
Препоръките за корекция на дозата на цетуксимаб в комбинация с иринотекан трябва да следват инструкциите в КХП.
За информация относно корекцията на дозата на бевацизумаб, когато се прилага едновременно с иринотекан, вижте Кратката характеристика на продукта за иринотекан.
Продължителност на лечението:
Лечението с иринотекан трябва да продължи, докато се наблюдава обективно прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.
Пациенти с чернодробно увреждане:
Монотерапия: Началната доза Irinotecan Accord при пациенти със степен на ефективност ≤ 2 трябва да се определя въз основа на нивата на билирубин в кръвта [до 3 пъти горната граница на нормалния диапазон (ULN)]. При тези пациенти с хипербилирубинемия и протромбиново време от 50%, клирънсът на иринотекан е намален (вж. Точка 5.2) и следователно рискът от хематотоксичност се увеличава. Следователно кръвната картина трябва да се проследява ежеседмично при тази популация пациенти.
• При пациенти с нива на билирубин до 1,5 пъти ГДН, препоръчителната доза Irinotecan Accord е 350 mg/m2.
• Препоръчителната доза Irinotecan Accord е 200 mg/m2 при пациенти с нива на билирубин между 1,5 и 3 пъти ГДН.
• Пациенти с нива на билирубин над 3 пъти над горната граница на нормата не трябва да се лекуват с иринотекан (вж. Точки 4.3 и 4.4).
Няма налични данни при пациенти с чернодробно увреждане, лекувани с иринотекан в комбинация.
Пациенти с бъбречно увреждане:
Иринотекан не се препоръчва за употреба при пациенти с бъбречно увреждане, тъй като не са провеждани проучвания при пациенти от тази популация (вж. Точки 4.4 и 5.2).
Пациенти в напреднала възраст:
Не са провеждани специфични фармакокинетични проучвания при пациенти в напреднала възраст. Въпреки това, поради повишената честота на намалени биологични функции в тази популация, дозата трябва да бъде внимателно определена. Тази популация изисква по-интензивно наблюдение (вж. Точка 4.4).
Деца:
Иринотекан не трябва да се използва при деца.
Начин на приложение
Иринотекан концентрат за инфузия е цитотоксичен; За информация за разреждането и специални предпазни мерки при изхвърляне и работа вж. Точка 6.6.
Иринотекан концентрат за инфузионен разтвор не трябва да се прилага чрез интравенозна болусна инфузия или интравенозна инфузия за по-малко от 30 минути или повече от 90 минути.
Продължителност на лечението
Лечението с иринотекан трябва да продължи, докато се наблюдава обективно прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.
4.3 Противопоказания
• Хронично възпалително чревно заболяване и/или чревна непроходимост (вж. Точка 4.4).
• История на тежки реакции на свръхчувствителност към иринотекан хидрохлорид трихидрат или към някое от помощните вещества.
• Бременност и кърмене (вж. Точки 4.4 и 4.6).
• Нива на билирубин> 3 пъти над ULN (вж. Точка 4.4).
• Тежка недостатъчност на костния мозък.
• Състояние на изпълнение> 2 според класификацията на СЗО.
• Едновременна употреба с жълт кантарион (вж. Точка 4.5).
За допълнителни противопоказания за цетуксимаб и бевацизумаб вижте кратката характеристика на продукта за тези лекарства.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Използването на концентрат на иринотекан за инфузионен разтвор трябва да бъде ограничено до отделения, специализирани в прилагането на цитотоксична химиотерапия, и трябва да се извършва само под наблюдението на лекар, квалифициран в използването на противотуморната химиотерапия.
Поради естеството и появата на нежелани реакции, концентратът на иринотекан за инфузионен разтвор трябва да се предписва само в следните случаи след претегляне на очакваните ползи спрямо възможните терапевтични рискове:
• при пациенти с рискови фактори, особено тези със статус на изпълнение = 2 според класификацията на СЗО.
• в онези редки случаи, когато не се очаква пациентите да следват инструкции как да управляват нежеланите реакции (необходимост от незабавно и дългосрочно лечение на диария, комбинирана с висок прием на течности при забавена диария). При тези пациенти се препоръчва строг хоспитализационен надзор.
Когато иринотекан концентрат за инфузионен разтвор се използва като монотерапия, той обикновено се предписва в 3-седмичен режим на дозиране. Може да се обмисли седмичен режим на дозиране при пациенти, които се нуждаят от засилено наблюдение или са изложени на риск от тежка неутропения (вж. Точка 5.1).
Забавена диария
Пациентите трябва да бъдат уведомени за риска от забавена диария, настъпила повече от 24 часа след приложението на иринотекан и по всяко време преди следващия цикъл. При монотерапията средното време до появата на първи течни изпражнения е на 5-ия ден след инфузията на Irinotecan Accord. Пациентите трябва незабавно да информират своя лекар за появата на диария и незабавно да започнат подходящо лечение.
Пациентите с повишен риск от диария са тези, които са получавали коремна/тазова лъчетерапия в миналото, пациенти с хиперлевкоцитоза преди лечение, пациенти с степен на ефективност> 2 и жени. Ако диарията не се лекува правилно, тя може да бъде животозастрашаваща, особено ако пациентът има и неутропения.
Веднага щом се появи първото тънко изпражнение, пациентът трябва да започне да пие голямо количество напитки на основата на електролит и трябва незабавно да се започне подходящо лечение за диария. Това лечение за диария се предписва в отделението, където се прилага иринотекан хидрохлорид трихидрат. След изписване от болницата, пациентът трябва да получи предписаното лекарство възможно най-скоро, за да може да започне лечение на диария веднага щом се появи. Освен това пациентите трябва да информират своя лекар или отделението, където се прилага иринотекан хидрохлорид трихидрат, когато/ако е настъпила диария.
Понастоящем препоръчителното лечение на диария се състои от високи дози лоперамид (първо приемане на 4 mg и след това 2 mg на всеки 2 часа). Това лечение трябва да продължи 12 часа след последното отделяне на изпражненията и не трябва да се променя. Поради риска от паралитичен илеус, лоперамид при никакви обстоятелства не трябва да се прилага в тези дози за повече от следващите 48 часа. Нито трябва да се дава за по-малко от 12 часа.
Ако диарията е свързана с тежка неутропения (брой на неутрофилите 38 ° C и брой на неутрофилите ≤ 1000 клетки/mm³), интравенозното приложение на широкоспектърни антибиотици трябва да се лекува незабавно в болница.
При пациенти, които изпитват тежки хематологични събития, се препоръчва намаляване на дозата за последващи приложения (вж. Точка 4.2).
Пациентите с тежка диария имат повишен риск от инфекции и хематологична токсичност. При пациенти с тежка диария трябва да се направи пълна кръвна картина.
Чернодробно увреждане
Чернодробната функция трябва да бъде оценена преди започване на лечението и преди започване на всеки цикъл.
При пациенти с нива на билирубин между 1,2 и 3 пъти UNL, общата кръвна картина трябва да се извършва ежеседмично за намален клирънс на иринотекан (вж. Точка 5.2) и следователно за повишен риск от хематотоксичност при тази популация. Пациентите с нива на билирубин над 3 пъти над горната граница на нормата не трябва да се лекуват с иринотекан (вж. Точка 4.3).
Гадене и повръщане
Препоръчва се антиеметиците да се прилагат профилактично преди всяко лечение с иринотекан. Често се съобщава за гадене и повръщане. Пациентите с повръщане, свързано със забавена диария, трябва да бъдат хоспитализирани и лекувани възможно най-скоро.
Остър холинергичен синдром
Ако се появи остър холинергичен синдром (дефиниран като ранна диария и различни други симптоми като изпотяване, коремни спазми, лакримация, миоза и слюноотделяне), атропин сулфат (250 микрограма подкожно) трябва да се прилага, освен ако не е клинично противопоказан (вж. Точка 4.8). Трябва да се внимава при пациенти с астма. Профилактична употреба на атропин сулфат по време на прилагането на следните дози иринотекан се препоръчва при пациенти, които са преживели остър и тежък холинергичен синдром.
Респираторни нарушения
По-рядко интерстициална белодробна болест се появява по време на лечение с иринотекан, проявяваща се с белодробни инфилтрати. Интерстициалната белодробна болест може да бъде фатална. Рисковите фактори, които могат да бъдат свързани с развитието на интерстициална белодробна болест, включват употребата на пневмотоксични лекарства, лъчева терапия и колонии стимулиращи фактори.
Пациентите с рискови фактори трябва да бъдат внимателно наблюдавани за дихателни симптоми преди и по време на лечението с иринотекан.
Пациенти в напреднала възраст
Поради повишената честота на намалена биологична функция при пациенти в напреднала възраст, особено чернодробната функция, дозата на иринотекан концентрат за инфузионен разтвор трябва да бъде внимателно определена (вж. Точка 4.2).
Пациенти с чревна обструкция
Пациентите не трябва да се лекуват с иринотекан концентрат за инфузионен разтвор, докато не се отстрани запушването на червата (вж. Точка 4.3).
Пациенти с бъбречно увреждане
Не са провеждани клинични проучвания при тази популация (вж. Точки 4.2 и 5.2).
други
Тъй като концентратът на иринотекан за инфузионен разтвор съдържа сорбитол, той не е подходящ за пациенти с вродена непоносимост към фруктоза. Редки случаи на бъбречна недостатъчност, хипотония или циркулаторна недостатъчност са наблюдавани при пациенти, които са преживели дехидратация, свързана с диария и/или повръщане или сепсис.
По време на лечението трябва да се използва контрацепция и поне три месеца след спиране на лечението (вж. Точка 4.6).
Едновременното приложение на иринотекан с мощен инхибитор (напр. Кетоконазол) или индуктор (напр. Рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, жълт кантарион) CYP3A4 може да повлияе метаболизма на иринотекан и трябва да се избягва (вж. Точка 4.5).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не може да се изключи взаимодействието между иринотекан и нервно-мускулни блокери. Тъй като иринотеканът има антихолинестеразна активност, лекарствата с антихолинестеразна активност могат да удължат индуцираната от суксаметоний нервно-мускулна блокада и да антагонизират недеполаризираща невромускулна блокада, предизвикана от лекарства.
Няколко проучвания показват, че едновременното приложение на CYP3A-индуциращи антиконвулсанти (напр. Карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) води до намалена експозиция на иринотекан, SN-38 и SN-38 глюкуронид и намалени фармакодинамични ефекти. Ефектите на тези антиконвулсанти се проявяват чрез намаляване на AUC на SN-38 и SN-38 глюкуронид с 50% или повече. В допълнение към индукцията на цитохром Р450 3А ензими, повишената глюкуронизация и повишената жлъчна екскреция също могат да играят роля за намаляване на експозицията на иринотекан и неговите метаболити.
Проучването показва, че едновременното приложение на кетоконазол води до 87% намаляване на AUC на APC и 109% увеличение на AUC на SN-38 в сравнение с самостоятелно иринотекан.
Трябва да се внимава при пациенти, приемащи едновременно лекарствени продукти, които инхибират (напр. Кетоконазол) или индуцират (напр. Рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) лекарствен метаболизъм чрез цитохром P450 3A4. Едновременното приложение на иринотекан с инхибитор/индуктор на този метаболитен път може да повлияе метаболизма на иринотекан и трябва да се избягва (вж. Точка 4.4).
В малко фармакокинетично проучване (n = 5), където иринотекан 350 mg/m2 се прилага едновременно с 900 mg жълт кантарион (Hypericum perforatum), 42% намаление на плазмените концентрации на активния метаболит на иринотекан, SN- 38, се наблюдава. Жълт кантарион намалява плазмените нива на SN-38. Следователно, кантарионът не трябва да се използва с иринотекан (вж. Точка 4.3).
Едновременното приложение на 5-флуороурацил/фолинова киселина в комбиниран режим не променя фармакокинетиката на иринотекан.
Няма доказателства, че профилът на безопасност на иринотекан се влияе от цетуксимаб или обратно.
В едно проучване концентрациите на иринотекан са сходни при пациенти, получаващи самостоятелно иринотекан/5FU/FA и в комбинация с бевацизумаб. Концентрациите на активния метаболит на иринотекан, SN-38, бяха анализирани при подгрупа пациенти (приблизително 30 във всяка лекувана група). Концентрациите на SN-38 са средно с 33% по-високи при пациенти, получаващи иринотекан/5FU/FA в комбинация с бевацизумаб, в сравнение с самостоятелно иринотекан/5FU/FA. Поради високата междуиндивидуална вариабилност и ограниченото вземане на проби не е сигурно дали се наблюдава повишаване на нивата на SN-38 поради бевацизумаб. Наблюдавано е слабо увеличение на честотата на нежелани събития от диария и левкопения. Описани са повече случаи на намаляване на дозата на иринотекан при пациенти, получаващи иринотекан/5FU/FA в комбинация с бевацизумаб.
При пациенти, които развиват тежка диария, левкопения или неутропения по време на комбинацията на иринотекан с бевацизумаб, дозата на иринотекан трябва да се коригира, както е описано в точка 4.2.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност:
Няма данни за употребата на иринотекан при бременни жени. Ембриотоксични, фетотоксични и тератогенни ефекти на иринотекан са демонстрирани при зайци и плъхове. Поради това, концентратът на иринотекан за инфузионен разтвор не трябва да се използва по време на бременност (вж. Точки 4.3 и 4.4).
Жени с детероден потенциал/контрацепция:
Жените в детероден потенциал, получаващи концентрат на иринотекан за инфузионен разтвор, трябва да бъдат инструктирани да избягват бременност и незабавно да информират лекуващия лекар, ако забременеят (вж. Точки 4.3 и 4.4).
Жените в детероден потенциал и лекуваните мъже трябва да използват контрацепция по време на лечението и поне три месеца след спиране на лечението.
Кърмене:
14C-иринотекан е открит в млякото при кърмещи плъхове. Не е известно дали иринотекан се екскретира в кърмата при хора. Поради риска от потенциални нежелани реакции, кърменето трябва да бъде прекратено по време на лечението с иринотекан (вж. Точка 4.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Пациентите трябва да бъдат уведомени за възможността за замаяност или зрителни нарушения, които могат да се появят в рамките на 24 часа след приложението на иринотекан, и трябва да бъдат инструктирани да не шофират или да работят с машини, ако се появят тези симптоми.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Нежеланите реакции, изброени в този раздел, се отнасят до иринотекан. Няма доказателства, че профилът на безопасност на иринотекан се влияе от цетуксимаб или обратно. Освен това са съобщени нежелани реакции, очаквани за цетуксимаб (акнеиформен обрив 88%) в комбинация с цетуксимаб. Следователно, вижте Кратката характеристика на продукта за цетуксимаб за повече информация.
За информация относно нежеланите реакции по време на едновременното приложение с бевацизумаб вижте Кратката характеристика на продукта за този лекарствен продукт.
Следните нежелани реакции, които могат или не могат да бъдат свързани с иринотекан хидрохлорид трихидрат, са съобщени при 765 пациенти в препоръчителната доза от 350 mg/m2 самостоятелно и при 145 пациенти, лекувани с иринотекан хидрохлорид трихидрат в препоръчителната доза от 180 mg/m2, даван на всеки 2 седмици в комбинация с 5FU./FA .