КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
Това лекарство подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързо да се получи нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщавате за нежелани реакции.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
IBRANCE 75 mg твърди капсули
IBRANCE 100 mg твърди капсули
IBRANCE 125 mg твърди капсули
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
IBRANCE 75 mg твърди капсули
Всяка твърда капсула съдържа 75 mg палбоциклиб.
Помощни вещества с известен ефект
Всяка твърда капсула съдържа 56 mg лактоза (като монохидрат).
IBRANCE 100 mg твърди капсули
Всяка твърда капсула съдържа 100 mg палбоциклиб.
Помощни вещества с известен ефект
Всяка твърда капсула съдържа 74 mg лактоза (като монохидрат).
IBRANCE 125 mg твърди капсули
Всяка твърда капсула съдържа 125 mg палбоциклиб.
Помощни вещества с известен ефект
Всяка твърда капсула съдържа 93 mg лактоза (като монохидрат).
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
IBRANCE 75 mg твърди капсули
Непрозрачна твърда капсула със светлооранжево тяло (бяло отпечатано с „PBC 75“) и светлооранжева капачка (бяло отпечатано с „Pfizer“). Дължината на капсулата е 18,0 ± 0,3 mm.
IBRANCE 100 mg твърди капсули
Непрозрачна твърда капсула със светлооранжево тяло (бяло отпечатано с “PBC 100”) и карамелена капачка (бяло отпечатано с “Pfizer”). Дължината на капсулата е 19,4 ± 0,3 mm.
IBRANCE 125 mg твърди капсули
Непрозрачна твърда капсула с карамелено тяло (бяло отпечатано с “PBC 125”) и карамелена капачка (бяло отпечатано с “Pfizer”). Дължината на капсулата е 21,7 ± 0,3 mm.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
IBRANCE е показан за лечение на локално напреднал или метастатичен рак на гърдата, който е положителен за хормонални рецептори (HR) и отрицателен за наличието на рецептор 2 на човешки епидермален растежен фактор (HER2):
- в комбинация с инхибитор на ароматазата,
- в комбинация с фулвестрант при жени, които преди са получавали ендокринна терапия (вж. точка 5.1).
При жени преди или в перименопауза ендокринната терапия трябва да се комбинира с агонист на лутеинизиращ хормон освобождаващ хормон (LHRH).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с IBRANCE трябва да започне и да се наблюдава от лекар, който има опит в прилагането на противоракови лекарства.
Препоръчителната доза е 125 mg палбоциклиб веднъж дневно в продължение на 21 последователни дни, последвани от 7 дни без лечение (Схема 3/1), за завършване на пълния 28-дневен цикъл. Лечението с IBRANCE трябва да продължи, докато пациентът има клинична полза или неприемлива токсичност.
Когато се прилага едновременно с палбоциклиб, препоръчителната доза летрозол е 2,5 mg, приемани перорално веднъж дневно непрекъснато в продължение на 28-дневен цикъл. Вижте Кратка характеристика на продукта за летрозол. Лечението на жени/перименопауза с комбинацията от палбоциклиб плюс летрозол винаги трябва да се комбинира с LHRH агонист (вж. Точка 4.4).
Когато се прилага едновременно с палбоциклиб, препоръчителната доза фулвестрант е 500 mg, прилагана интрамускулно на 1, 15 и 29 ден и след това месечно. Вижте кратката характеристика на продукта за fulvestrant. Жените преди/в перименопауза трябва да бъдат лекувани с LHRH агонист преди и по време на лечението с палбоциклиб плюс фулвестрант, съгласно местната клинична практика.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат дозата си приблизително по едно и също време всеки ден. Ако пациентът се върне или пропусне доза, той не трябва да приема допълнителната доза в този ден. Следващата предписана доза трябва да се приема в обичайното време.
Препоръчват се корекции на дозата на IBRANCE в зависимост от индивидуалната безопасност и поносимост.
Управлението на някои нежелани реакции може да изисква временни прекъсвания/забавяния на дозите и/или намаляване на дозата или окончателно прекратяване на лечението, както е посочено в схемите за намаляване на дозите в таблици 1, 2 и 3 (вж. Точки 4.4 и 4.8).
Таблица 1. Препоръчителни корекции на дозата за IBRANCE по отношение на нежеланите реакции
Ниво на дозата
Партида
Първо намаляване на дозата
Второ намаляване на дозата
* Ако е необходимо по-нататъшно намаляване на дозата под 75 mg/ден, прекратете лечението.
Пълната кръвна картина трябва да се проследява преди започване на лечението с IBRANCE и в началото на всеки цикъл, както и на 14-ия ден от първите 2 цикъла и според клиничните показания.
Абсолютният брой на неутрофилите (ANC) ≥ 1 000/mm 3 и броят на тромбоцитите ≥ 50 000/mm 3 се препоръчват за приложение на палбоциклиб. .
Таблица 2. Корекции на дозата и управление на лечението IBRANCE - хематологична токсичност
Степен според CTCAE
Партидни корекции
Степен 1 или 2
Не се изисква корекция на дозата.
Ден 1 от цикъла:
Преустановете IBRANCE, повторете пълната кръвна картина в рамките на 1 седмица. Когато се подобрите до степен ≤ 2, започнете друг цикъл със същата доза.
Ден 14 от първите 2 цикъла:
Продължете да прилагате IBRANCE в текущата доза до края на цикъла. На 21 ден повторете пълната кръвна картина.
Помислете за намаляване на дозата в случаите на продължително (> 1 седмица) възстановяване от неутропения степен 3 или рецидив на неутропения степен 3 в следващите цикли.
ANC степен 3 b (3) + температура ≥ 38,5 ºC и/или инфекция
Прекратете приема на IBRANCE до подобрение до степен ≤ 2. Продължете приложението със следващата по-ниска доза.
Прекратете приема на IBRANCE до подобрение до степен ≤ 2. Продължете приложението със следващата по-ниска доза.
Градуси съгласно CTCAE 4.0
ANC = абсолютен брой неутрофили; CTCAE = Общи критерии за терминология на неблагоприятните събития;
LLN = долна граница на стандарта
а. Таблицата се отнася за всички хематологични нежелани реакции с изключение на лимфопения (освен ако не е свързана с клинични събития, напр. Опортюнистични инфекции).
б. ANC: Ниво 1: ANC 3; Ниво 2: ANC 1000 - 3; Ниво 3: ANC 500 - 3; Ниво 4: ANC 3 .
Таблица 3. Корекции на дозата и управление на лечението IBRANCE - нехематологична токсичност
Степен според CTCAE
Партидни корекции
Степен 1 или 2
Не се изисква корекция на дозата.
Степен ≥ 3 нехематологична токсичност (ако е постоянна въпреки медицинското лечение)
Прекратете приложението, докато симптомите се подобрят до:
• Степен ≤ 2 (освен ако не се очаква риск за безопасността на пациента). Продължете приложението със следващата по-ниска доза.
Градуси съгласно CTCAE 4.0
CTCAE = Общи критерии за терминология на нежеланите събития
Не се налага корекция на дозата на IBRANCE при пациенти на възраст ≥ 65 години (вж. Точка 5.2).
Чернодробно увреждане
При пациенти с леко чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ 1 × горна граница на нормата [ULN] и аспартат аминотрансфераза [AST]> 1 × ULN или общ билирубин> 1,0 до 1,5 × ULN и всяко ниво на AST), няма корекция на дозата на IBRANCE изисква се. При пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане (общ билирубин> 1,5 × ULN и всяко ниво на AST) няма достатъчно данни за предоставяне на препоръки за коригиране на дозата. Прилагайте IBRANCE при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане само след внимателно обмисляне на потенциалните ползи и рискове и внимателно проследяване за признаци на токсичност (вж. Точка 5.2).
Бъбречна недостатъчност
Не се налага корекция на дозата на IBRANCE (креатининов клирънс [CrCl] ≥ 30 ml/min) при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. По отношение на пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCl и
Всички оценки
н (%)
Ниво 3
н (%)
Ниво 4
н (%)
Инфекции и нападения
Нарушения на кръвта и лимфната система
Нарушения на метаболизма и храненето
Намален апетит
Нарушения на нервната система
Нарушения на очите
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Стомашно-чревни разстройства
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Общи нарушения и състояния на мястото на приложение
Изпити
Повишено ниво на ALT
Повишени нива на AST
ALT = аланин аминотрансфераза; AST = аспартат аминотрансфераза; N/n = брой пациенти; N/A = не е приложимо
а. Предпочитаните имена са изброени съгласно MedDRA 17.1.
б. Инфекциите включват всички предпочитани термини, които са част от системната органна класа Инфекции и инфекции.
° С. Неутропенията включва следните предпочитани термини: неутропения, намаляване на броя на неутрофилите.
д. Левкопенията включва следните предпочитани термини: левкопения, намален брой на белите кръвни клетки.
д. Анемията включва следните предпочитани термини: анемия, намален хемоглобин, намален хематокрит.
е. Тромбоцитопенията включва следните предпочитани термини: тромбоцитопения, намален брой тромбоцити.
ж. Стоматитът включва следните предпочитани термини: афтозен стоматит, хелит, глосит, глосодиния, улцерация в устата, мукозит, болка в устата, дискомфорт в орофарингеята, болка в орофарингеята, стоматит.
з. Обривът включва следните предпочитани термини: обрив, макуло-папулозен обрив, уртикария, еритемен обрив, папулозен обрив, дерматит, акнеиформен дерматит, токсичен кожен обрив.
Описание на избрани нежелани реакции
Като цяло се съобщава за неутропения степен 3 при 703 (80,6%) пациенти, получаващи IBRANCE, независимо от комбинацията, като неутропения степен 3 се съобщава при 482 (55,3%) пациенти и неутропения степен 4 се съобщава при 88 (10,1%) пациенти. 4).
В 3 рандомизирани клинични проучвания средното време до първия епизод на неутропения от всяка степен е 15 дни (13-317), а средната продължителност на степента ≥ 3 неутропения е 7 дни.
Фебрилна неутропения се съобщава при 0,9% от пациентите, получаващи палбоциклиб в комбинация с фулвестрант, и при 2,1% от пациентите, получаващи палбоциклиб в комбинация с летрозол.
Фебрилна неутропения се съобщава при приблизително 2% от пациентите, изложени на IBRANCE в общата клинична ситуация.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция на националния център за докладване, изброен в приложение V.
4.9 Предозиране
В случай на предозиране на палбоциклиб може да възникне както гастроинтестинална (напр. Гадене, повръщане), така и хематологична (напр. Неутропения) токсичност и може да се наложи общо поддържащо лечение.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, инхибитори на протеин киназа, ATC код: L01XE33.
Палбоциклиб е силно селективен обратим инхибитор на циклин-зависими кинази (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и CDK4/6 участват в няколко сигнални пътя, които водят до клетъчна пролиферация.
Чрез инхибиране на CDK4/6, палбоциклиб намалява клетъчната пролиферация, като блокира прогресията на клетката от фаза G1 до фаза S на клетъчния цикъл. Тестването на палбоциклиб върху панел от молекулярно профилирани клетъчни линии на рак на гърдата разкрива висока активност срещу луминален рак на гърдата, особено ER-позитивен рак на гърдата. В тестваните клетъчни линии намаляването на ретинобластома (RB) е свързано с намаляване на активността на палбоциклиб. Наличните клинични данни са предоставени в раздела за клинична ефикасност и безопасност (вж. Точка 5.1). Механистичните анализи разкриват, че комбинацията на палбоциклиб с антиестрогенови препарати повишава Rb реактивацията чрез инхибиране на Rb фосфорилирането, което води до намалена E2F сигнализация и спиране на растежа. Проучвания in vivo, използващи модел на ксенотрансплантация на карцином на гърдата, получен от пациент, ER-позитивен (HBCx-34), показват, че комбинацията от палбоциклиб и летрозол допълнително увеличава инхибирането на Rb фосфорилирането, последващото сигнализиране и зависимия от дозата растеж на тумора. Продължават проучванията за изследване на значението на експресията на Rb върху активността на палбоциклиб върху пресни проби от тумор.
Ефектът на палбоциклиб върху QT интервала, коригиран за сърдечната честота (QTc), е оценен с помощта на свързана с времето промяна в електрокардиограмата (ЕКГ) от изходното ниво при 77 пациенти с рак на гърдата. Горната граница на едностранния 95% CI за средното увеличение от изходното ниво на QTc във всички времеви точки при стационарни концентрации на препоръчителната доза от 125 mg дневно (Схема 3/1) е по-малка от 8 милисекунди. Въз основа на тези данни не се наблюдава релевантен ефект на палбоциклиб върху QT при препоръчваната доза.
Клинична ефикасност и безопасност
Рандомизирано клинично изпитване фаза 3 на PALOMA-2: IBRANCE в комбинация с летрозол
Ефикасността на палбоциклиб в комбинация с летрозол срещу летрозол плюс плацебо е оценена в международно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово, паралелно-клинично проучване при жени с ER-позитивен, HER2-отрицателен локално напреднал рак на гърдата, неподходящ за резекция с лъчетерапия или лъчетерапия.умишлен или метастатичен рак на гърдата, които не са били подложени на системно лечение за напреднало заболяване.
Общо 666 жени в постменопауза са рандомизирани 2: 1 в групата на палбоциклиб плюс летрозол или плацебо плюс летрозол. Те бяха стратифицирани по местоположение на заболяването (висцерално спрямо невисцерално), интервал без заболяване от края на (нео) адювантното лечение до рецидив на заболяването (de novo честота на метастази спрямо 12 месеца спрямо> 12 месеца) и по тип на предишния (нео) адювантна противоракова терапия (предишно хормонално лечение в сравнение с предишно хормонално лечение). Пациенти с напреднало, симптоматично, висцерално разпространение на метастази, които са били изложени на риск от животозастрашаващи усложнения в краткосрочен план (включително пациенти с масивни неконтролирани изливи [плеврален, перикарден, перитонеален], белодробен лимфангит и над 50% чернодробно увреждане) не отговаря на условията за включване.
Пациентите продължават да получават свързаното лечение, докато не е имало обективно прогресиране на заболяването, симптоматично обостряне, неприемлива токсичност, смърт или оттегляне на съгласието, което от двете настъпи първо. Не се разрешава преминаване от едно рамо за лечение в друго.
Разпределението на пациентите според изходните демографски параметри и прогностичните характеристики между рамената на палбоциклиб плюс летрозол и плацебо плюс летрозол е балансирано. Средната възраст на пациентите, включени в това клинично изпитване, е 62 години (диапазон 28-89), 48,3% от пациентите са получавали химиотерапия и 56,3% са получавали антихормонално лечение като (нео) адювантна терапия преди диагностициране на напреднал рак на гърдата, с 37,2% .% от пациентите не са получавали предварително системно лечение при (нео) адювантно възприятие. По-голямата част от пациентите (97,4%) са имали метастатично заболяване при влизане в проучването, 23,6% са имали само костно засягане и 49,2% са имали висцерално засягане.
Първичната крайна точка на проучването е оцеляването без прогресия (PFS), оценено от изследователя, както е оценено от критериите RECIST (Критерии за оценка на отговора при твърди тумори) v1.1. Вторичните цели за ефикасност включват обективен отговор (OR), клинична оценка на ползата (CBR), безопасност и промяна в качеството на живот (QoL).
Клиничното изпитване изпълни основната си цел да подобри PFS. Наблюдаваното съотношение на риск (HR) е 0,576 (95% доверителен интервал [CI]: 0,46; 0,72) в полза на палбоциклиб с летрозол, с едностранна р-стойност от 14 C] палбоциклиб при хора според стратифицирания логаритъм ранг тест включва основните първични метаболитни пътища на палбоциклиб с окисление и сулфонация, като ацилирането и глюкуронирането допринасят като второстепенни пътища. Палбоциклиб е основната субект, извлечен от лекарства, циркулиращ в плазмата.
По-голямата част от материала се екскретира като метаболити. Във фекалиите основният компонент, свързан с лекарството, е конюгат на сулфаминова киселина с палбоциклиб, представляващ 25,8% от приложената доза. Проучвания in vitro с човешки хепатоцити, чернодробни цитозолни и S9 фракции и рекомбинантни сулфотрансферази (SULT) показват, че по-специално CYP3A и SULT2A1 участват в метаболизма на палбоциклиб.
При пациенти с напреднал рак на гърдата след перорално приложение средният геометричен привиден клирънс (CL/F) на палбоциклиб е 63 l/h, а средният плазмен полуживот е 28,8 часа. При 6 здрави мъжки субекти, на които е приложена еднократна перорална доза от [14 С] палбоциклиб, медиана от 92% от общата приложена радиоактивна доза е получена след 15 дни. Основният път на екскреция е изпражненията (74% от дозата) и 17% от дозата се възстановява от урината. Екскрецията на непроменен палбоциклиб с фекалии и урина е съответно 2% и 2%. 7% от приложената доза.
In vitro палбоциклиб не инхибира CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6 при клинично значими концентрации и не индуцира CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4.
Оценките in vitro показват, че палбоциклиб има нисък потенциал да инхибира активността на органични анионни транспортери (OAT) 1, OAT3, органични катионни транспортери (OCT) 2, органични анион транспортерни полипептиди (OATPs) 1B1, OATP1B3 и помпи на жлъчна сол при клинично значими концентрации . (BSEP).
Възраст, пол и телесно тегло
Въз основа на фармакокинетичен анализ при 183 пациенти с рак (50 мъже и 133 жени на възраст от 22 до 89 години, телесно тегло от 38 до 123 кг), полът няма ефект върху експозицията на палбоциклиб, а възрастта и телесното тегло нямат клинично значим ефект върху палбоциклиб. излагане на палбоциклиб.
Фармакокинетиката на палбоциклиб не е оценявана при пациенти на възраст ≤ 18 години.
Чернодробно увреждане
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, включващ 183 пациенти с рак, при които 40 пациенти са имали леко чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ ULN и AST> ULN или общ билирубин> 1,0 - 1,5 × ULN и всяко ниво на AST), нито едно чернодробно увреждане няма ефект при експозиция на палбоциклиб. Фармакокинетиката на палбоциклиб не е проучена при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (общ билирубин> 1,5 × ULN и всяко ниво на AST).
Бъбречна недостатъчност
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, включващ 183 пациенти с рак, при които 73 пациенти са имали леко бъбречно увреждане (60 ml/min ≤ CrCl Общи условия за контакт Помощ Обратна връзка Поверителност Бисквитки