Приложение №. 1 към уведомлението за промяна, ев. номер: 2019/00603-Z1B 2018/02245-ZME
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
ДИРОТОН 5 mg таблетки съдържат 5,44 mg лизиноприл дихидрат (еквивалентно на 5 mg лизиноприл).
ДИРОТОН 10 mg таблетки съдържат 10,89 mg лизиноприл дихидрат (еквивалентно на 10 mg лизиноприл).
ДИРОТОН 20 mg таблетки съдържат 21,77 mg лизиноприл дихидрат (еквивалентно на 20 mg лизиноприл).
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
ДИРОТОН 5 mg таблетки са бели, кръгли таблетки, с вдлъбнато релефно означение 5 от едната страна и делителна черта от другата. Таблетката може да бъде разделена на равни дози.
DIROTON 10 mg са бели квадратни таблетки с вдлъбнато релефно означение 10 от едната страна и делителна черта от другата страна. Таблетката може да бъде разделена на равни дози.
ДИРОТОН 20 mg таблетки са бели петоъгълни таблетки с 20 вдлъбнато релефно изображение от едната страна и делителна черта от другата страна.
Таблетката може да бъде разделена на равни дози.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение на хипертония при възрастни и деца на 6 и повече години.
Лечение на симптоматична сърдечна недостатъчност при възрастни.
Остър миокарден инфаркт
Краткосрочно лечение (6 седмици) на хемодинамично стабилни пациенти в рамките на 24 часа след остър миокарден инфаркт при възрастни.
Бъбречни усложнения при захарен диабет
Лечение на бъбречно заболяване при пациенти с хипертония със захарен диабет тип 2 и започваща нефропатия при възрастни (вж. Точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозата трябва да бъде индивидуализирана според профила на пациента и отговора на лечението с кръвно налягане (вж. Точка 4.4).
DIROTON може да се използва като монотерапия или в комбинация с други класове антихипертензивни средства (вж. Точки 4.3, 4.4, 4.5 и 5.1).
При пациенти с хипертония се препоръчва начална доза от 10 mg. Пациенти с подчертано активирана ренин-ангиотензин-алдостеронова система (особено реноваскуларна хипертония, изчерпване на солта и/или обема, сърдечна декомпенсация или тежка хипертония) могат да получат значително намаляване на кръвното налягане след началната доза. При такива пациенти се препоръчва начална доза от 2,5 * -5 mg и лечението трябва да започне под наблюдението на лекар. При бъбречно увреждане е необходима по-ниска начална доза (вж. Таблица 1 по-долу).
* Доза от 2,5 mg се получава чрез разделяне на таблетка от 5 mg.
Обичайната ефективна поддържаща доза е 20 mg, давана като единична дневна доза. По принцип дозата може да бъде увеличена, ако желаният терапевтичен ефект не може да бъде постигнат в рамките на 2 до 4 седмици при определено ниво на дозата. Максималната доза, приложена в дългосрочни клинични проучвания, е 80 mg/ден.
Пациенти, лекувани с диуретици
Симптоматична хипотония може да се появи след започване на терапията с DIROTON. Това е по-вероятно при пациенти, получаващи едновременно диуретици. Тъй като тези пациенти могат да имат изчерпване на обема и/или солта, се препоръчва повишено внимание. Ако е възможно, диуретичната терапия трябва да бъде прекратена 2 до 3 дни преди започване на лечението с DIROTON. При пациенти с хипертония, при които диуретикът не може да бъде прекратен, лечението с DIROTON трябва да започне в доза от 5 mg. Бъбречната функция и серумният калий трябва да се проследяват. Следващите дози DIROTON трябва да се коригират в зависимост от отговора на кръвното налягане. Ако е необходимо, диуретичната терапия трябва да бъде преразгледана (вж. Точки 4.4 и 4.5).
Корекция на дозата при бъбречно увреждане
Дозирането при пациенти с бъбречно увреждане трябва да се основава на креатининовия клирънс, както е показано в таблица 1 по-долу.
Таблица 1 - Корекция на дозата при бъбречно увреждане.
Креатининов клирънс (ml/min)
Начална доза (mg/ден)
По-малко от 10 ml/min (включително пациенти на диализа)
* Дозировката и/или честотата на приложение трябва да се коригират въз основа на отговора на кръвното налягане.
** Доза от 2,5 mg се получава чрез разделяне на таблетка от 5 mg.
Дозата трябва да се увеличава, докато кръвното налягане се контролира до максимум 40 mg дневно.
Педиатрични пациенти с хипертония на възраст от 6 до 16 години
Препоръчителната начална доза е 2,5 * mg веднъж дневно при пациенти с тегло 20 до 2) (вж. Точка 5.2).
Няма клинични проучвания, свързани с възрастта, промени в профила на ефикасност или безопасност на лекарството. Ако обаче намалената бъбречна функция е свързана с по-напреднала възраст, при определяне на началната доза DIROTON трябва да се следват указанията в таблица 1. След това дозата трябва да се коригира в зависимост от отговора на кръвното налягане.
Пациенти с бъбречна трансплантация
Няма опит по отношение на приложението на DIROTON при пациенти с скорошна трансплантация на бъбрек. Поради това не се препоръчва лечение с DIROTON.
DIROTON трябва да се прилага перорално в единична дневна доза. Както всички лекарства, прилагани веднъж дневно, ДИРОТОН трябва да се приема по едно и също време всеки ден. Храната не влияе върху усвояването на таблетките DIROTON.
4.3 Противопоказания
• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или към всеки друг инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ).
• Анамнеза за ангиоедем, свързан с предишно лечение с АСЕ инхибитори.
• наследствен или идиопатичен ангиоедем.
• втори и трети триместър на бременността (вж. Точки 4.4 и 4.6).
• Едновременната употреба на DIROTON със съдържащи алискирен лекарствени продукти е противопоказана при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (GFR 2) (вж. Точки 4.4, 4.5 и 5.1).
- Едновременно лечение със сакубитрил/валсартан. Лечението с DIROTON не трябва да започва по-рано от 36 часа след последната доза сакубитрил/валсартан (вж. Също точки 4.4 и 4.5).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Симптоматичната хипотония е рядка при неусложнени пациенти с хипертония. При пациенти с хипертония, приемащи DIROTON, развитието на хипотония е много по-вероятно в случай на изчерпване на обема, напр. диуретична терапия, диетично ограничаване на солта, диализа, диария или повръщане или тежка ренин-зависима хипертония (вж. точки 4.5 и 4.8). Симптоматична хипотония се наблюдава при пациенти със сърдечна недостатъчност със или без добавена бъбречна недостатъчност. По-вероятно е да се развие при пациенти с по-тежки степени на сърдечна недостатъчност, което се отразява в прилагането на високи дози бримкови диуретици, хипонатриемия или бъбречно увреждане. Пациентите с повишен риск от симптоматична хипотония трябва да бъдат внимателно наблюдавани при започване на лечение или коригиране на дозата. Подобни предпазни мерки се отнасят за пациенти със сърдечна исхемия или мозъчно-съдова болест, при които голям спад на кръвното налягане може да доведе до инфаркт на миокарда или мозъчно-съдов инцидент.
Ако се появи хипотония, пациентът трябва да бъде поставен по гръб и ако е необходимо, да му се направи интравенозна инфузия на физиологичен разтвор. Преходният хипотензивен отговор не е противопоказание за по-нататъшни дози, които могат лесно да се прилагат след повишаване на кръвното налягане чрез увеличаване на обема.
Някои пациенти със сърдечна недостатъчност, които имат нормално или ниско кръвно налягане, могат да получат допълнително намаляване на системното кръвно налягане по време на лечение с DIROTON. Този ефект е известен и обикновено не е причина за прекратяване на лечението. Ако хипотонията стане симптоматична, може да се наложи намаляване на дозата или спиране на DIROTON.
Хипотония при остър миокарден инфаркт
Лечението с DIROTON не трябва да започва при пациенти с остър миокарден инфаркт, които са изложени на риск от по-нататъшно тежко хемодинамично влошаване след вазодилататорна терапия. Това са пациенти със систолично кръвно налягане от 100 mmHg или по-малко или пациенти с кардиогенен шок. През първите 3 дни след инфаркта дозата трябва да се намали в случай на систолично кръвно налягане от 120 mmHg или по-малко. Ако систоличното кръвно налягане е 100 mmHg или по-малко, поддържащата доза трябва да се намали до 5 mg или временно до 2,5 * mg. Ако хипотонията продължава (систоличното кръвно налягане е по-малко от 90 mmHg за повече от 1 час), DIROTON трябва да се преустанови.
* Доза от 2,5 mg се получава чрез разделяне на таблетка от 5 mg.
Стеноза на аортната и митралната клапа/хипертрофична кардиомиопатия
DIROTON, подобно на други АСЕ инхибитори, трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със стеноза на митралната клапа и обструкция на изхода на лявата камера, като аортна стеноза или хипертрофична кардиомиопатия.
Бъбречна недостатъчност
В случаи на бъбречно увреждане (креатининов клирънс 70 години) и жени, предварително определени като високорискова смъртност, се наблюдава значителна полза от комбинираната смъртност и сърдечната функция. Комбинираният показател за всички пациенти, както и за високорисковите подгрупи също показва значителна полза след 6 месеца за пациенти, лекувани с лизиноприл или лизиноприл с глицерол тринитрат в продължение на 6 седмици, което предполага превантивен ефект на лизиноприл. Както се очаква от всяко съдоразширяващо лечение, лечението с лизиноприл е свързано с повишена честота на хипотония и бъбречна дисфункция, но те не са свързани с относително увеличение на смъртността.
В двойно-сляпо, рандомизирано, многоцентрово проучване, сравняващо лизиноприл с блокер на калциевите канали при 335 пациенти с хипертония със захарен диабет тип 2 с начална нефропатия, характеризираща се с микроалбуминурия, лизиноприл 10 до 20 mg веднъж дневно в продължение на 12 месеца намалява систолното кръвно налягане./10 mmHg и степен на екскреция на албумин в урината от 40%. В сравнение с блокера на калциевите канали, който причинява подобно намаляване на кръвното налягане, пациентите, лекувани с лизиноприл, показват значително по-голямо намаляване на скоростта на екскреция на албумин в урината, предоставяйки доказателства, че ACE инхибиторният ефект на лизиноприл намалява микроалбуминурията чрез директен механизъм към бъбречната тъкан в допълнение към бъбречната си тъкан.намаляващ ефект.
Лечението с лизиноприл не засяга гликемичния контрол, както се демонстрира от липсата на значителни ефекти върху нивата на гликиран хемоглобин (HbA1c).
Лекарства с действие върху ренин-ангиотензиновата система (RAS)
Две големи рандомизирани, контролирани клинични проучвания (ONTARGET (Продължаващо телмисартан самостоятелно и в комбинация с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) изследват използването на комбинация от ACE инхибитор и ангиотензин II рецепторен блокер.
Тестването ONTARGET е проведено при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдови или мозъчно-съдови заболявания или при пациенти със захарен диабет тип 2, които са показали данни за увреждане на целевите органи. Проучването VA NEPHRON-D е проведено при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия.
Тези проучвания не показват значим благоприятен ефект върху бъбречните и/или сърдечно-съдови параметри и смъртност, докато се наблюдава повишен риск от хиперкалиемия, остро бъбречно увреждане и/или хипотония в сравнение с монотерапията.
Поради подобни фармакодинамични свойства, тези резултати са от значение и за други АСЕ инхибитори и ангиотензин II рецепторни блокери.
Следователно, АСЕ инхибитори и ангиотензин II рецепторни блокери не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.
Проучването ALTITUDE (проучване на Aliskiren при диабет тип 2, използващо сърдечно-съдови и бъбречни точки) е предназначено да тества ползата от добавянето на алискирен към стандартно лечение с АСЕ инхибитори или ангиотензин II рецепторни блокери при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдови заболявания или и двете заболявания. Опитът е прекратен преждевременно поради повишен риск от нежелани събития. В групата на алискирен има числено повече сърдечно-съдови и смъртни случаи, отколкото в групата на плацебо, а наблюдаваните нежелани събития и сериозни нежелани събития (хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) са докладвани по-често в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо.
В клинично проучване, включващо 115 педиатрични пациенти с хипертония на възраст от 6 до 16 години, пациенти с тегло под 50 kg, 0,625 mg, 2,5 mg или 20 mg лизиноприл веднъж дневно и пациенти с тегло 50 kg или повече, получават или 1,25 mg, 5 mg или 40 mg лизиноприл веднъж дневно. В края на седмица 2, веднъж дневно лизиноприл намалява ниското кръвно налягане по дозозависим начин с постоянна антихипертензивна ефикасност, демонстрирана при дози по-високи от 1,25 mg.
Този ефект се потвърждава по време на фазата на отнемане, когато диастолното налягане се повишава с допълнителни 9 mm Hg при пациенти, приемащи плацебо, в сравнение с пациентите, получаващи последователно средни и високи дози лизиноприл. Дозозависимият антихипертензивен ефект на лизиноприл е последователен в няколко демографски подгрупи: възраст, фаза на Танер, пол и раса.
5.2 Фармакокинетични свойства
Лизиноприл е перорално активен АСЕ инхибитор без сулфидрил.
След перорално приложение на лизиноприл пиковите плазмени концентрации се достигат за приблизително 7 часа, въпреки че при пациенти след остър миокарден инфаркт се наблюдава тенденция към удължаване на времето до пикови плазмени концентрации. Въз основа на анализите на урината, средната степен на абсорбция на лизиноприл е приблизително 25% с вариабилност между пациентите от 6-60% в обхвата на проучвания диапазон (5-80 mg). При пациенти със сърдечна недостатъчност абсолютната бионаличност е намалена с приблизително 16%. Наличието на храна не влияе върху усвояването на лизиноприл.
Изглежда, че лизиноприл не се свързва с плазмените протеини, различни от циркулиращия ангиотензин конвертиращ ензим (ACE). Проучвания при плъхове предполагат, че лизиноприл преминава кръвно-мозъчната бариера само леко.
Лизиноприл не се метаболизира и се екскретира непроменен с урината. Многократните дози лизиноприл имат ефективен полуживот на натрупване от 12,6 часа. Клирънсът на лизиноприл при здрави индивиди е приблизително 50 ml/min. Намаляването на плазмените концентрации показва продължителна крайна фаза, която не допринася за натрупване на лекарството. Тази терминална фаза вероятно представлява насищащо свързване с АСЕ и не е пропорционална на дозата.
Чернодробно увреждане
Чернодробното увреждане при пациенти с цироза води до намаляване на абсорбцията на лизиноприл (приблизително 30% според анализа на урината), но увеличаване на експозицията (приблизително 50%) в сравнение със здрави индивиди поради намаляване на клирънса.
Бъбречна недостатъчност
Бъбречното увреждане намалява екскрецията на лизиноприл, който се екскретира чрез бъбреците, но това намаление е клинично значимо само когато скоростта на гломерулна филтрация е по-малка от 30 ml/min. С леко и умерено намаляване на бъбречната функция (креатининов клирънс 30-80 ml/min), средната AUC се увеличава само с 13%, докато 4,5-кратно увеличение при тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 5-30 ml/min) средна AUC.
Лизиноприл може да бъде отстранен чрез диализа. По време на 4 часа хемодиализа, плазмените концентрации на лизиноприл намаляват средно с 60% при диализен клирънс между 40 и 55 ml/min.
Пациентите със сърдечна недостатъчност имат по-висока експозиция на лизиноприл в сравнение със здрави индивиди (средно увеличение на AUC от 125%), но абсорбцията на урина е намалена с приблизително 16% в сравнение със здрави индивиди.
Педиатрична популация
Фармакокинетичният профил на лизиноприл е проучен при 29 педиатрични пациенти с хипертония на възраст от 6 до 16 години, с GFR над 30 ml/min/1,73 m 2. След дози от 0,1 до 0,2 mg/kg, стационарни плазмени концентрации на лизиноприл са настъпили в рамките на 6 часа и степента на абсорбция въз основа на изолирането на урината е приблизително 28%.
Тези стойности са подобни на тези, получени по-рано при възрастни. Стойностите на AUC и Cmax при деца в това проучване са в съответствие с тези, наблюдавани при възрастни.
Пациентите в напреднала възраст имат по-високи нива в кръвта и по-големи площи под кривата на плазмена концентрация-време (увеличени с приблизително 60%) в сравнение със здрави индивиди.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничните данни не разкриват особен риск за хората въз основа на конвенционални проучвания за обща фармакология, токсичност при многократни дози, генотоксичност и канцерогенен потенциал. Доказано е, че инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим като клас предизвикват неблагоприятни ефекти върху късното развитие на плода, които водят до смърт на плода и вродени ефекти, особено засягащи черепа. Съобщава се за фетотоксичност, забавяне на вътрематочния растеж и открит артериален дуктус. Смята се, че тези аномалии в развитието могат да се дължат отчасти на директния ефект на АСЕ инхибиторите върху феталната ренин-ангиотензинова система и отчасти на исхемията в резултат на хипотония при майката и намален приток на кръв в плода и плацентата и снабдяване на плода с кислород/хранителни вещества .