таблетки

Приложение №. 1 към уведомлението за промяна, ев. номер: 2017/04706-Z1B, 2018/00445-Z1B, 2019/00608-Z1B
Одобрен текст за решение за промяна, ev. №: 2018/04981-ZME

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

DIRONORM таблетки, 10 mg/5 mg

DIRONORM FORTE 20 mg/10 mg таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

DIRONORM таблетки, 10 mg/5 mg:

Всяка таблетка съдържа 10 mg лизиноприл (като дихидрат) и 5 ​​mg амлодипин (като безилат).

DIRONORM FORTE 20 mg/10 mg таблетки:

Всяка таблетка съдържа 20 mg лизиноприл (като дихидрат) и 10 mg амлодипин (като безилат).

Помощно вещество с известен ефект: натрий

За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

DIRONORM таблетки, 10 mg/5 mg:

Бели до почти бели, кръгли, плоски таблетки със скосени ръбове, с делителна черта от едната страна и гравирани с „A + L“ от другата страна, приблизително 8 mm в диаметър.

Делителната черта помага само да се счупи таблетката, така че да може да се погълне по-лесно и да не служи за разделяне на равни дози.

DIRONORM FORTE 20 mg/10 mg таблетки:

Бели до почти бели, кръгли, двойноизпъкнали таблетки, гравирани с „CF3“ от едната страна и обикновени от другата, с диаметър приблизително 11 mm.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на есенциална хипертония при възрастни.

DIRONORM е показан като заместителна терапия за възрастни пациенти с адекватно контролирани лизиноприл и амлодипин, които се прилагат едновременно в същите дози.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозата е една таблетка на ден. Максималната дневна доза е една таблетка. По принцип комбинираните лекарства с фиксирана доза не са подходящи за първоначално лечение.

DIRONORM е показан само при пациенти, при които оптималната поддържаща доза на лизиноприл и амлодипин е титрирана до 10 mg и 5 mg за DIRONORM 10 mg/5 mg и 20 mg и 10 mg за DIRONORM FORTE 20 mg/10 mg.

Ако се наложи коригиране на дозата, може да се обмисли титриране на дозата с отделните компоненти.

Бъбречна недостатъчност

За да се намери оптималната начална и поддържаща доза при пациенти с бъбречно увреждане, пациентът трябва да бъде индивидуално титриран с помощта на отделните компоненти лизиноприл и амлодипин.

По време на лечението с DIRONORM трябва да се наблюдават бъбречната функция и серумните нива на калий и натрий. В случай на бъбречно увреждане, употребата на DIRONORM трябва да бъде прекратена и заменена с адекватно коригирани дози на отделните компоненти. Амлодипин не може да се диализира.

Чернодробно увреждане

Препоръчителната доза не е установена при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане; поради това, подборът на дозата трябва да се прави с повишено внимание и да започва от долния край на дозовия диапазон (вж. точки 4.4 и 5.2). За да се намерят оптималната начална доза и поддържаща доза при пациенти с чернодробно увреждане, тези пациенти трябва да бъдат индивидуално титрирани, като се използва свободната комбинация от лизиноприл и амлодипин.

Фармакокинетиката на амлодипин не е проучена при тежко чернодробно увреждане. При пациенти с тежко чернодробно увреждане амлодипин трябва да се започва с най-ниската доза и да се увеличава бавно.

Педиатрична популация (65 години)

Пациентите в напреднала възраст трябва да се лекуват внимателно.

Не са наблюдавани свързани с възрастта промени в ефикасността или профила на безопасност на амлодипин или лизиноприл при клинични изпитвания. За да се намери оптималната поддържаща доза при пациенти в напреднала възраст, те трябва да бъдат индивидуално титрирани, като се използва безплатната комбинация от лизиноприл и амлодипин.

За перорално приложение

Тъй като диетата не влияе върху абсорбцията, DIRONORM може да се приема със или без храна, т.е. преди, по време или след хранене.

4.3 Противопоказания

Свързани с лизиноприл:

  • Свръхчувствителност към лизиноприл или към който и да е друг инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ).
  • Анамнеза за ангионевротичен оток, свързан с предишна терапия с АСЕ инхибитори.
  • Наследствен или ангионевротичен оток.
  • Втори и трети триместър на бременността (вж. Точки 4.4 и 4.6).
  • Едновременната употреба на DIRONORM със съдържащи алискирен лекарствени продукти е противопоказана при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (GFR 2) (вж. Точки 4.5 и 5.1).
  • Едновременно лечение със сакубитрил/валсартан. Лечението с DIRONORM не трябва да започва по-рано от 36 часа след последната доза сакубитрил/валсартан (вж. Също точки 4.4 и 4.5).

Свързани с амлодипин:

  • Свръхчувствителност към амлодипин или друго производно на дихидропиридин.
  • Тежка хипотония.
  • Шок (включително кардиогенен шок).
  • Левокамерна обструкция на изтичане (напр. При напреднала аортна стеноза).
  • Хемодинамично нестабилна сърдечна недостатъчност след остър миокарден инфаркт.

Свързани с DIRONORM:

Всички горепосочени противопоказания, отнасящи се до отделните монокомпоненти, се отнасят и за фиксираната комбинация DIRONORM.

  • Свръхчувствителност към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Всички предупреждения, свързани с отделните монокомпоненти, изброени по-долу, се отнасят и за фиксираната комбинация DIRONORM.

Свързани с лизиноприл

Симптоматичната хипотония е рядка при пациенти с неусложнена хипертония. Сред пациентите с хипертония, лекувани с лизиноприл, хипотонията е по-вероятно да се появи при тези пациенти, които имат изчерпване на течности, причинено от напр. диуретична терапия, диетично ограничаване на солта, диализа, диария или повръщане или при пациенти с тежка ренин-зависима хипертония (вж. точки 4.5 и 4.8). Симптоматична хипотония се наблюдава при пациенти със или без сърдечна недостатъчност и бъбречна недостатъчност. Това е най-вероятно да се случи при пациенти с по-тежка сърдечна недостатъчност, отразяващо използването на по-високи дози бримкови диуретици, хипонатриемия или бъбречно увреждане. При пациенти с повишен риск от симптоматична хипотония, започването на лечението и коригирането на дозата трябва да бъдат внимателно наблюдавани. Това се отнася и за пациенти с исхемична болест на сърцето или мозъчно-съдова болест, при които прекомерното спадане на кръвното налягане може да доведе до инфаркт на миокарда или мозъчно-съдов инцидент.

Ако се появи хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и ако е необходимо, му се дава инфузия на физиологичен разтвор. Преходната хипотония в отговор на лечението не е противопоказание за прилагането на допълнителни дози, които обикновено могат да се прилагат без проблеми, когато кръвното налягане се повиши след добавяне на течности.

При някои пациенти със сърдечна недостатъчност, които имат нормално или ниско кръвно налягане, кръвното налягане може да бъде допълнително намалено по време на лечението с лизиноприл. Този ефект може да се очаква и обикновено не е причина за прекратяване на лечението. Ако хипотонията стане симптоматична, може да се наложи намаляване на дозата или прекратяване на лечението с лизиноприл.

Хипотония при остър миокарден инфаркт

Лечението с лизиноприл не може да започне при пациенти с остър миокарден инфаркт, които са изложени на риск от по-нататъшно тежко хемодинамично влошаване след лечение с вазодилататори. Това са пациенти със систолично кръвно налягане от 100 mm Hg или по-малко и пациенти с кардиогенен шок. През първите три дни след миокарден инфаркт, дозата трябва да се намали, ако систоличното кръвно налягане е 120 mm Hg или по-малко. Поддържащите дози трябва да бъдат намалени до 5 mg или временно до 2,5 mg, ако систоличното кръвно налягане е 100 mm Hg или по-малко. Ако хипотонията продължава (систоличното кръвно налягане е по-малко от 90 mm Hg за повече от 1 час), лечението с лизиноприл трябва да се прекрати.

Аортна и митрална клапна стеноза, хипертрофична кардиомиопатия

Както при другите АСЕ инхибитори, лизиноприл трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със стеноза на митралната клапа и обструкция на изхода на лявата камера, като аортна стеноза или хипертрофична кардиомиопатия.

Бъбречна недостатъчност

Бъбречно увреждане (креатининов клирънс 6 месеца преди постъпване в проучването) или други документирани атеросклеротични сърдечно-съдови заболявания (общо 51,5%), диабет тип 2 (36,1%), HDL холестерол 2. След дози от 0,1 до 0,2 mg/kg, пиковите плазмени концентрации на лизиноприл в стационарно състояние са достигнати в рамките на 6 часа. Степента на абсорбция въз основа на съдържанието на урина е приблизително 28%. Тези стойности са подобни на тези, получени в миналото при възрастни пациенти.

Стойностите на AUC и Cmax при деца в това проучване са същите като тези, наблюдавани при възрастни пациенти.

Пациентите в напреднала възраст имат по-високи нива в кръвта и по-високи стойности под кривата плазмена концентрация-време (увеличение с приблизително 60%) в сравнение с по-младите пациенти.

Абсорбция, разпределение и свързване с плазмените протеини

След перорално приложение на терапевтични дози амлодипин се абсорбира добре, като пиковите плазмени концентрации настъпват 6-12 часа след приема. Изчислено е, че абсолютната бионаличност е в рамките на 64-80%. Обемът на разпределение е приблизително 21 l/kg. Проучванията in vitro показват, че приблизително 97,5% от циркулиращия амлодипин се свързва с плазмените протеини. Бионаличността на амлодипин не се влияе от храната.

Биотрансформация и елиминиране

Крайният полуживот на плазмена елиминация е около 35-50 часа и позволява прилагането на амлодипин в еднократна дневна доза. Амлодипин се метаболизира в голяма степен в черния дроб до неактивни метаболити, като 10% от изходното съединение и 60% от метаболитите се екскретират с урината.

Фармакокинетични характеристики при специални популации

Чернодробно увреждане

Налични са много ограничени данни за употребата на амлодипин при пациенти с чернодробно увреждане. Пациентите с чернодробна недостатъчност имат намален клирънс на амлодипин, което води до удължаване на полуживота и увеличаване на площта под кривата (AUC) с приблизително 40-60%.

Времето за достигане на пикови плазмени концентрации на амлодипин е подобно при възрастни и млади хора. Клирънсът на амлодипин има тенденция да намалява, което води до увеличаване на площта под кривата (AUC) и удължаване на елиминационния полуживот при пациенти в напреднала възраст.

Увеличението на площта под кривата (AUC) и удължаването на елиминационния полуживот при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност са в рамките на очакванията от възрастта на популацията пациенти.

Проведено е популационно фармакокинетично проучване (ФК) при 74 деца с хипертония на възраст от 1 до 17 години (където 34 пациенти са били на възраст от 6 до 12 години и 28 пациенти на възраст от 13 до 17 години), които са получавали амлодипин в дози от 1,25 mg и 20 mg, прилагани или веднъж или два пъти дневно. Типичният клирънс след перорално приложение (Cl/F) е 22,5 l/h при момчета на възраст от 16 до 12 години при момчета и 16,4 l/h при момичета и 27,4 l/h при момчета на възраст от 13 до 17 години и 21,3 l/h за момичета. Наблюдава се голяма вариабилност в експозицията между индивидите. Данните, съобщени при деца под 6-годишна възраст, са ограничени.

Комбинация от фиксирани дози

Не са съобщени фармакокинетични взаимодействия между лекарствата DIRONORM.

Фармакокинетичните параметри (AUC, Cmax, tmax, полуживот) не се различават от наблюдаваните след отделно приложение на отделните компоненти.

Стомашно-чревната абсорбция на DIRONORM не се влияе от храната.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Не са провеждани предклинични проучвания с комбинацията от лизиноприл-амлодипин.

Предклиничните данни не разкриват особен риск за хората въз основа на конвенционални проучвания за фармакологична безопасност, токсичност при многократни дози, генотоксичност, канцерогенен потенциал, токсичност за репродукцията и развитието.

Доказано е, че инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим като клас имат неблагоприятни ефекти върху късното развитие на плода, което води до смърт на плода и вродени дефекти, особено засягащи черепа. Съобщава се също за фетотоксичност, забавяне на вътрематочния растеж и персистиращ артериален канал. Смята се, че тези аномалии в развитието се дължат отчасти на директното действие на АСЕ инхибиторите върху феталната ренин-ангиотензинова система и отчасти на исхемията на майчината хипотония, намаляването на фетоплацентарния кръвен поток, намаленото снабдяване с кислород и феталните хранителни вещества.

Изследванията на репродукцията при плъхове и мишки показват забавено раждане, по-голяма продължителност на раждането и намален брой оцелели малки в дози приблизително 50 - пъти максималната препоръчителна доза при хора, изразена в mg/kg.

Не се наблюдава ефект върху плодовитостта при плъхове, лекувани с амлодипин (мъжки за 64 дни и женски 14 дни преди чифтосването) в дози до 10 mg/kg/ден (8% от максималната препоръчителна доза при хора от 10 mg след преизчисляване). mg/m 2 повърхност). В друго проучване при плъхове, при което мъжки плъхове са лекувани в продължение на 30 дни с амлодипин безилат в доза, сравнима с тази при хора, изразена в mg/kg, в плазмата се наблюдава намаляване на фоликулостимулиращия хормон и тестостерон, както и намаляване на сперматозоидите плътност и зрели сперматобласти и поддържащи клетки на Sertoliho.

Не са наблюдавани данни за канцерогенност при плъхове и мишки, хранени с амлодипин в продължение на две години при концентрации, изчислени да осигуряват дневни дози от 0,5, 1,25 и 2,5 mg/kg/ден. Най-високата доза (приблизително една и съща за мишки и равна на два пъти * максималната препоръчителна клинична доза от 10 mg/ден след превръщане в mg/m 2 от повърхността) за плъхове е близка до максимално поносимата доза за мишки, но не и за плъхове.

Проучванията за мутагенност не разкриват никакви ефекти, свързани с лекарства, нито на генно, нито на хромозомно ниво.