Приложение № 1 към уведомлението за промяна, ев. номер: 2019/04528-Z1A 2014/05752-ZIB 2016/02348-ZIB
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
ДАПРИЛ 5 mg: Всяка таблетка съдържа 5 mg лизиноприл (като лизиноприл дихидрат)
ДАПРИЛ 10 mg: Всяка таблетка съдържа 10 mg лизиноприл (като лизиноприл дихидрат)
ДАПРИЛ 20 mg: Всяка таблетка съдържа 20 mg лизиноприл (като лизиноприл дихидрат)
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
DAPRIL 5 mg: Кръгли розови таблетки с вкус на праскова с диаметър 6 mm
DAPRIL 10 mg: кръгли розови таблетки с вкус на праскова с диаметър 7 mm
ДАПРИЛ 20 mg: Кръгли червени таблетки с вкус на праскова с диаметър 8 mm
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение на симптоматична сърдечна недостатъчност
Остър миокарден инфаркт
Краткосрочно (6 седмично) лечение на хемодинамично стабилен пациент в рамките на 24 часа след остър миокарден инфаркт
Бъбречни усложнения при захарен диабет
Лечение на бъбречно заболяване при пациент с хипертония със захарен диабет тип 2 и начална нефропатия (вж. Точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
DAPRIL може да се използва като монотерапия или в комбинация с други антихипертензивни средства (вж. Точки 4.3, 4.4, 4.5 и 5.1).
При пациенти с хипертония обикновено се препоръчва начална доза от 10 mg. Пациенти с подчертано активирана система ренин-ангиотензин-алдостерон (особено при реноваскуларна хипертония, изчерпване на соли и/или течности, сърдечна декомпенсация или тежка хипертония) могат да получат прекомерно спадане на кръвното налягане след началната доза. Поради това при тези пациенти се препоръчват начални дози от 2,5 - 5 mg и лечението трябва да започне под лекарско наблюдение. Ако има бъбречно увреждане, са необходими по-ниски начални дози (вж. Таблица 1).
Обичайната ефективна поддържаща доза е 20 mg веднъж дневно. По принцип, ако желаният терапевтичен ефект не бъде постигнат в рамките на 2 до 4 седмици с определена доза, дозата може да бъде увеличена. Най-високата максимална доза, използвана в контролирани дългосрочни клинични изпитвания, е 80 mg дневно.
Пациенти, лекувани с диуретици
Симптоматична хипотония може да възникне след започване на терапия с DAPRIL. Пациентите, получаващи едновременно диуретици, са по-вероятни. Препоръчва се повишено внимание при тези пациенти, тъй като те могат да имат изчерпване на сол и/или течности. Диуретичната терапия трябва да бъде прекратена 2-3 дни преди започване на лечение с DAPRIL. При пациенти с хипертония, при които не е възможно да се прекрати диуретикът, трябва да се започне лечение с DAPRIL 5 mg. Необходимо е проследяване на бъбречната функция и серумния калий. Следващата доза DAPRIL трябва да се коригира в зависимост от отговора на кръвното налягане. Диуретиците могат да продължат, ако е необходимо (вж. Точки 4.4 и 4.5).
Корекция на дозата при бъбречна недостатъчност
Дозирането при пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да се основава на креатининовия клирънс, както е показано в таблица №. 1.
Таблица 1 - Корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане
Употреба при възрастни хора
При клинични изпитвания не са наблюдавани промени в ефикасността и безопасността по отношение на възрастта.
Ако обаче по-възрастната възраст е свързана с намалена бъбречна функция, препоръката в таблица 1 трябва да се използва за определяне на началната доза DAPRIL.Впоследствие дозата трябва да се коригира в зависимост от отговора на кръвното налягане.
Употреба при пациенти с бъбречна трансплантация
Няма опит по отношение на приложението на DAPRIL при пациенти с скорошна трансплантация на бъбрек. Поради това лечението с DAPRIL не се препоръчва при тях.
DAPRIL трябва да се прилага перорално в единична дневна доза. Както при другите лекарства веднъж дневно и DAPRIL, той трябва да се приема по едно и също време всеки ден. Абсорбцията на таблетки лизиноприл не се влияе от храната. Дозировката трябва да бъде индивидуализирана в зависимост от типа на пациента и отговора на кръвното налягане (вж. Точка 4.4).
4.3 Противопоказания
- Свръхчувствителност към лизиноприл или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
- Свръхчувствителност към който и да е инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ)
- Анамнеза за ангионевротичен оток, свързан с предишна терапия с АСЕ инхибитори
- Наследствен или ангионевротичен оток
- Втори и трети триместър на бременността (вж. Точки 4.4 и 4.6)
- Едновременната употреба на DAPRIL със съдържащи алискирен лекарствени продукти е противопоказана при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (GFR 2) (вж. Точки 4.5 и 5.1).
- Едновременно лечение със сакубитрил/валсартан. Лечението с лизиноприл не трябва да започва по-рано от 36 часа след последната доза сакубитрил/валсартан (вж. Също точки 4.4 и 4.5).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Симптоматична хипотония се наблюдава рядко при неусложнени пациенти с хипертония. При пациенти с хипертония, лекувани с DAPRIL, е по-вероятно да се появи хипотония, ако пациентът е в изчерпване на обема, напр. при диуретична терапия, диетично ограничаване на солта, диализа, диария или повръщане или при пациенти с тежка ренин-зависима хипертония (вж. точки 4.5 и 4.8). Симптоматична хипотония се наблюдава при пациенти със сърдечна недостатъчност със или без бъбречна недостатъчност. Най-вероятно е да се появи при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност, които са получавали високи дози диуретици на Henle's loop, хипонатриемия или бъбречно увреждане. При пациенти с повишен риск от симптоматична хипотония, започването на лечението и коригирането на дозата трябва да бъдат внимателно наблюдавани. Пациенти с исхемична болест на сърцето или мозъчно-съдовата система, които се нуждаят от значително намаляване на кръвното налягане, могат да доведат до инфаркт на миокарда или мозъчно-съдово събитие.
Ако възникне хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и ако е необходимо, трябва да се направи интравенозна инфузия на физиологичен разтвор. Преходната хипотония в отговор на лечението не е противопоказание за по-нататъшни дози, които обикновено могат да се прилагат без усложнения, тъй като кръвното налягане внезапно се увеличава след увеличаване на обема.
При някои пациенти със сърдечна недостатъчност, които имат нормално или ниско кръвно налягане, може да настъпи допълнително намаляване на системното кръвно налягане след приложение на DAPRIL. Този ефект може да се очаква и обикновено не е причина за прекратяване на лечението. Ако хипотонията стане симптоматична, може да се наложи намаляване на дозата или прекратяване на DAPRIL.
Хипотония при остър миокарден инфаркт
Лечението с DAPRIL не трябва да започва при пациенти с остър миокарден инфаркт, които са изложени на риск от по-нататъшно тежко хемодинамично влошаване след лечение с вазодилататори.
Това са пациенти със систолично кръвно налягане от 100 mmHg или по-малко или пациенти с кардиогенен шок. През първите три дни след инфаркта дозата трябва да се намали, ако систоличното кръвно налягане е 120 mmHg или по-малко. Поддържащите дози трябва да бъдат намалени до 5 mg или временно до 2,5 mg, ако систолното кръвно налягане е 100 mmHg или по-малко. Ако хипотонията продължава (систоличното кръвно налягане е по-малко от 90 mmHg за повече от един час), DAPRIL трябва да се преустанови.
Аортна и митрална стеноза/хипертрофична кардиомиопатия
Подобно на други АСЕ инхибитори, DAPRIL трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със стеноза на митралната клапа и обструкция на изхода на лявата камера, като аортна стеноза или хипертрофична кардиомиопатия.
Бъбречна недостатъчност
При бъбречно увреждане (креатининов клирънс 70 години) и при жени, определени като пациенти с висок риск от смъртност, се наблюдава значителна полза при оценката на комбинирания ефект върху смъртността и сърдечната функция. Резултатът показа значителна полза за всички пациенти, дори и във високорисковата подгрупа, при пациенти, приемащи лизиноприл в продължение на 6 месеца или лекувани с комбинация от лизиноприл и нитроглицерин в продължение на 6 седмици, демонстрирайки превантивния ефект на лизиноприл. Както се очаква, при всяко съдоразширяващо лечение, лечението с лизиноприл е свързано с повишена честота на хипотония и бъбречна дисфункция, но не е свързано с пропорционално увеличение на смъртността.
В двойно-сляпо, рандомизирано, многоцентрово проучване, сравняващо лизиноприл с блокери на калциевите канали при 335 пациенти с хипертония и захарен диабет тип 2 с начална нефропатия, характеризираща се с микроалбуминурия, лизиноприл, приеман в доза от 10 mg до 20 mg веднъж дневно в продължение на 12 месеца, намалява/диастолично кръвно налягане от 13/10 mmHg и загуба на албумин в урината от 40%. В сравнение с блокерите на калциевите канали, които водят до подобно понижение на кръвното налягане, се наблюдава значително по-голямо намаляване на загубата на уринен албумин при лечение с лизиноприл, което показва, че ACE инхибиторният ефект на лизиноприл намалява микроалбуминурията чрез директен механизъм върху бъбречната тъкан заедно с хипотонична ефекти.
Лечението с лизиноприл не влияе върху гликемичния контрол, както е показано чрез незначителен ефект върху нивата на гликозидния хемоглобин (HbA1c).
В клинично проучване, включващо 115 деца и юноши с хипертония на възраст от 6 до 16 години, пациенти с тегло под 50 kg, 0,625 mg, 2,5 mg или 20 mg лизиноприл веднъж дневно и пациенти с тегло 50 kg и повече, те са получавали или 1,25 mg, 5 mg или 40 mg лизиноприл веднъж дневно. В края на седмица 2, веднъж дневно лизиноприл намалява ниското кръвно налягане по дозозависим начин с постоянна антихипертензивна ефикасност, демонстрирана при дози по-високи от 1,25 mg.
Този ефект се потвърждава по време на фазата на отнемане, когато диастолното кръвно налягане се повишава приблизително с 9 mm HG повече при пациенти, приемащи плацебо, в сравнение с пациентите, получаващи последователно средни и високи дози лизиноприл. Дозозависимият антихипертензивен ефект на лизиноприл е последователен в няколко демографски подгрупи: възраст, етап на Танер, пол и раса.
Две големи рандомизирани, контролирани клинични проучвания (ONTARGET (Продължаващо телмисартан самостоятелно и в комбинация с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) изследват използването на комбинация от ACE инхибитор и ангиотензин II рецепторен блокер.
Тестването ONTARGET е проведено при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдови или мозъчно-съдови заболявания или при пациенти със захарен диабет тип 2, които са показали данни за увреждане на целевите органи. Проучването VA NEPHRON-D е проведено при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия.
Тези проучвания не показват значим благоприятен ефект върху бъбречните и/или сърдечно-съдови параметри и смъртност, докато се наблюдава повишен риск от хиперкалиемия, остро бъбречно увреждане и/или хипотония в сравнение с монотерапията. Поради подобни фармакодинамични свойства, тези резултати са от значение и за други АСЕ инхибитори и ангиотензин II рецепторни блокери.
Следователно, АСЕ инхибитори и ангиотензин II рецепторни блокери не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.
Проучването ALTITUDE (проучване на Aliskiren при диабет тип 2, използващо сърдечно-съдови и бъбречни точки) е предназначено да тества ползата от добавянето на алискирен към стандартно лечение с АСЕ инхибитори или ангиотензин II рецепторни блокери при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдови заболявания или и двете заболявания. Опитът е прекратен преждевременно поради повишен риск от нежелани събития. В групата на алискирен има числено повече сърдечно-съдови и смъртни случаи, отколкото в групата на плацебо, а наблюдаваните нежелани събития и сериозни нежелани събития (хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) са докладвани по-често в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо.
5.2 Фармакокинетични свойства
Лизиноприл е перорално активен АСЕ инхибитор, той не съдържа сулфхидрилна група.
След перорално приложение на лизиноприл, максималните серумни концентрации се достигат в рамките на приблизително 7 часа, въпреки че пациентите с остър миокарден инфаркт обикновено имат леко увеличение на времето, необходимо за достигане на максимални серумни концентрации. Въз основа на съдържанието на урина беше установено, че средната скорост на абсорбция на лизиноприл е приблизително 25% с променливост между отделните индивиди от 6-60% в наблюдения диапазон на дозата (5-80 mg). Абсолютната бионаличност е намалена с приблизително 16% при пациенти със сърдечна недостатъчност. Абсорбцията на лизиноприл не се влияе от храната.
Малко вероятно е лизиноприл да се свърже с други плазмени протеини, а с циркулиращ ангиотензин конвертиращ ензим (АСЕ). Проучвания при плъхове показват, че лизиноприл преминава слабо кръвно-мозъчната бариера.
Лизиноприл не се метаболизира и се екскретира непроменен с урината. При многократно приложение на лизиноприл ефективният полуживот е определен на 12,6 часа. Клирънсът на лизиноприл при здрави индивиди е приблизително 50 ml/min. По време на намаляването на серумните нива се отбелязва продължителна крайна фаза, която обаче не води до натрупване на лекарство. Тази крайна фаза вероятно отразява наситеността на свързването с АСЕ и е непропорционална на приложената доза.
Чернодробното увреждане при пациенти с цироза причинява намаляване на абсорбцията на лизиноприл (приблизително 30%, определено от съдържанието на урина), но увеличава експозицията (приблизително 50%) в сравнение със здрави индивиди поради намаления клирънс.
Бъбречна недостатъчност
Нарушената бъбречна функция намалява елиминирането на лизиноприл, който се екскретира през бъбреците, но това намаление е клинично значимо само когато гломерулната филтрация е 30 ml/min или по-малко. При леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 - 80 ml/min) средната AUC се увеличава само с 13%, но при тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 5 - 30 ml/min) увеличението на средната AUC е 4- 5 пъти. Лизиноприл може да бъде отстранен чрез диализа. По време на 4 часа хемодиализа плазмените концентрации на лизиноприл намаляват средно с 60% при диализен клирънс между 40 и 55 ml/min.
При пациенти със сърдечна недостатъчност излагането на лизиноприл е по-дълго в сравнение със здрави индивиди (увеличение на AUC до средно 125%), но поради съдържанието на лизиноприл в урината, абсорбцията намалява с приблизително 16% в сравнение със здравите индивиди.
Деца и юноши
Фармакокинетичният профил на лизиноприл е проучен при 29 педиатрични пациенти с хипертония на възраст от 6 до 16 години, с GFR над 30 ml/min/1,73 m2. При дози от 0,1 до 0,2 mg/kg пиковите плазмени концентрации на лизиноприл в стационарно състояние са достигнати в рамките на 6 часа, а степента на абсорбция въз основа на изолирането на урината е приблизително 28%.
Тези стойности са подобни на тези, получени по-рано при възрастни пациенти. Стойностите на AUC и Cmax при деца в това проучване са в съответствие с тези, наблюдавани при възрастни пациенти.
Пациентите в напреднала възраст имат по-високи нива на лекарството в кръвта и по-високи области под кривата (увеличени с приблизително 60%) в сравнение с по-младите хора.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничните данни не разкриват особен риск за хората въз основа на конвенционални проучвания за обща фармакология, токсичност при многократни дози, генотоксичност и канцерогенен потенциал. Инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим, като група, причиняват странични ефекти в късните етапи на развитието на плода, което води до смърт на плода и вродени ефекти, особено засягащи черепа. Съобщава се също за фетотоксичност, забавяне на вътрематочния растеж и персистиращ артериален канал. Смята се, че тези аномалии в развитието се дължат отчасти на директния ефект на АСЕ инхибиторите върху феталната ренин-ангиотензинова система и отчасти на исхемията поради хипотония при майката, както и намаления кръвоток на плацентата на плода и снабдяването с кислород/хранителни вещества на плода.