Одобрен текст за решение за промяна, идентификационен номер: 2019/05935-ZME
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Алопуринол Сандоз 100 mg
Алопуринол Сандоз 300 mg
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Алопуринол Сандоз 100 mg
Всяка таблетка съдържа 100 mg алопуринол.
Помощно вещество с известен ефект
Всяка таблетка съдържа 35 mg лактоза (като монохидрат).
Алопуринол Сандоз 300 mg
Всяка таблетка съдържа 300 mg алопуринол.
Помощно вещество с известен ефект
Всяка таблетка съдържа 106 mg лактоза (като монохидрат).
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Алопуринол Сандоз 100 mg
Бяла до почти бяла, плоска, цилиндрична таблетка с делителна черта. Таблетката е с вдлъбнато релефно означение „I“ и „56“ от всяка страна с делителна черта, а другата страна е без маркировка.
Диаметър на таблетката: приблизително 8 mm.
Алопуринол Сандоз 300 mg
Бяла до почти бяла, плоска, цилиндрична таблетка с делителна черта. Таблетката е с вдлъбнато релефно означение „I“ и „57“ от всяка страна с делителна черта, а от другата страна е без маркировка.
Диаметър на таблетката: приблизително 11 mm.
Делителната черта помага само да се счупи таблетката, така че да може да се погълне по-лесно и да не служи за разделяне на равни дози.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
- Всички форми на хиперурикемия, които не могат да бъдат контролирани чрез диета, включително вторична хиперурикемия от различен произход и клинични усложнения на хиперурикемичното състояние, по-специално явна подагра, уратна нефропатия и разтваряне и профилактика на пикочните камъни.
- Профилактика и лечение на повтарящи се калциеви оксалатни камъни, свързани с хиперурикемия при неуспешно пиене, диета и подобни мерки са неуспешни.
Деца и юноши
- Вторична хиперурикемия от различен произход.
- Нефропатия, причинена от пикочна киселина по време на лечението на левкемия.
- Наследствени ензимни дефицитни нарушения, синдром на Leschov-Nyhan (частичен или тотален дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза [HGPRT]) и дефицит на аденин фосфорибозилтрансфераза [APRT].
4.2 Дозировка и начин на приложение
Allopurinol Sandoz първоначално трябва да се прилага в ниски дози, напр. 100 mg дневно за намаляване на риска от нежелани реакции и дозата трябва да се увеличава само ако нивото на серумния урат не е задоволително. Необходимо е специално внимание при лоша бъбречна функция (вж. Бъбречно увреждане).
Препоръчва се следният режим на дозиране:
100 до 200 mg дневно при леки условия,
300 до 600 mg дневно при умерени състояния,
700 до 900 mg дневно при тежки състояния.
Ако се изисква доза в mg/kg телесно тегло, трябва да се използват 2 до 10 mg/kg телесно тегло/ден.
Алопуринол Сандоз 100 mg
Педиатрична популация ≥ 15 kg телесно тегло
Алопуринол Сандоз 300 mg
Педиатрична популация ≥ 45 kg телесно тегло
Деца под 15-годишна възраст: 10 до 20 mg/kg телесно тегло/ден до максимална дневна доза от 400 mg, приложена в 3 разделени дози.
Употребата при деца е рядко показана, освен при злокачествени заболявания (главно левкемия) и някои метаболитни нарушения като синдром на Leschov-Nyhan.
Ако няма конкретни данни, трябва да се използва най-ниската доза, при която се получава задоволително намаляване на урата. Особено внимание трябва да се обърне на препоръката Бъбречно увреждане и точка 4.4.
Бъбречна недостатъчност
Тъй като алопуринолът и неговите метаболити се екскретират чрез бъбреците, бъбречното увреждане може да доведе до задържане на лекарството и/или неговите метаболити с последващо удължаване на плазмения полуживот.
Следният режим на дозиране може да осигури корекция на дозата при бъбречно увреждане:
Allopurinol Sandoz съдържа лактоза.
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, лактазен дефицит на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Кръвните дискразии са по-чести при алопуринол и цитостатици (напр. Циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, алкил халогениди) в сравнение с тези лекарства самостоятелно. Следователно кръвната картина трябва да се следи на редовни интервали.
Едновременното приложение на алуминиев хидроксид може да отслаби ефекта на алопуринол. Между двете лекарства трябва да има интервал от поне 3 часа.
6-меркаптопурин и азатиоприн
Азатиопринът се метаболизира до 6-меркаптопурин, който се инактивира от ксантиноксидаза. Когато 6-меркаптопурин или азатиоприн се прилагат едновременно с алопуринол, трябва да се даде само една четвърт от обичайната доза 6-меркаптопурин или азатиоприн, тъй като инхибирането на ксантиноксидазата ще удължи тяхното действие.
Установено е, че плазменият полуживот на видарабин се увеличава в присъствието на алопуринол. Ако тези лекарства се използват едновременно, е необходимо внимателно наблюдение, за да се идентифицират потенцираните токсични ефекти.
Салицилати и урикозурици
Оксипуринолът, основният метаболит на алопуринол, който е терапевтично активен, се екскретира с урината, подобно на урата. Следователно лекарства с урикозуричен ефект, като пробенецид или високи дози салицилати, могат да ускорят екскрецията на оксипуринол. Това може да доведе до отслабване на терапевтичния ефект на алопуринол, но значимостта на тези находки трябва да бъде преоценена в отделни случаи.
Когато алопуринол се прилага едновременно с хлорпропамид с нарушена бъбречна функция, може да има повишен риск от продължителен хипогликемичен ефект, тъй като алопуринол и хлорпропамид се конкурират за екскрецията в бъбречните тубули.
Рядко се съобщава за потенцирани ефекти на варфарин и други кумаринови антикоагуланти при едновременно приложение с алопуринол. Всички пациенти, лекувани с антикоагуланти, трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
Алопуринолът може да инхибира окислението на фенитоин в черния дроб, но не е доказано клинично значение.
Наблюдавано е инхибиране на метаболизма на теофилин. Механизмът на взаимодействието може да се обясни с наличието на ксантиноксидаза в биотрансформацията на теофилин при хората. Нивата на теофилин трябва да се проследяват при пациенти, които започват лечение с алопуринол или увеличават дозата.
Наблюдава се повишена честота на кожен обрив при пациенти, лекувани едновременно с ампицилин или амоксицилин и алопуринол в сравнение с пациентите, които не са приемали нито едно от лекарствата. Причината за тази връзка не е установена. Въпреки това се препоръчва алтернативи на ампицилин и амоксицилин да се използват при пациенти, лекувани с алопуринол, ако е възможно.
Съобщава се за повишаване на плазмените концентрации на циклоспорин по време на едновременно лечение с алопуринол. По време на едновременното лечение с тези лекарствени продукти трябва да се има предвид рискът от повишена токсичност на циклоспорин.
При здрави доброволци и пациенти с ХИВ, приемащи диданозин, максималните плазмени концентрации на диданозин Cmax и AUC със съпътстващ алопуринол (300 mg дневно) са приблизително 2 пъти, без да се засяга крайния полуживот. Едновременното лечение с тези две лекарства обикновено не се препоръчва. Ако е необходимо съпътстващо лечение, може да се наложи намаляване на дозата на диданозин и пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
Съобщава се за взаимодействия между алопуринол и фуроземид, което води до повишени плазмени концентрации на серумен урат и оксипуринол. Съобщава се за повишен риск от свръхчувствителност, когато алопуринол се прилага с диуретици, особено тиазиди, особено при пациенти с бъбречно увреждане.
Съобщава се за повишен риск от свръхчувствителност, когато алопуринол се прилага с АСЕ инхибитори, особено при пациенти с нарушена бъбречна функция.
Едновременното лечение с алопуринол и каптоприл може да увеличи риска от кожни реакции, особено в случаи на хронична бъбречна недостатъчност.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Няма достатъчно данни за употребата на алопуринол при бременни жени. Проучванията за репродуктивна токсичност при животни показват противоречиви резултати (вж. Точка 5.3).
Употребата по време на бременност е възможна само ако няма по-безопасна алтернатива и ако самата болест представлява риск за майката или нероденото дете.
Алопуринол и неговият метаболит оксипуринол се екскретират в кърмата. Употребата на алопуринол по време на кърмене не се препоръчва.
Установени са концентрации на алопуринол от 1,4 mg/литър и оксипуринол от 53,7 mg/литър в кърмата от жени, приемащи алопуринол от 300 mg/ден. Няма налични данни за ефектите на алопуринол или неговите метаболити върху кърмачето.
След като се обмисли ползата от кърменето за детето и ползата от лечението за майката, кърменето трябва да бъде спряно или алопуринолът да бъде спрян/прекратен.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Тъй като са съобщени нежелани реакции като световъртеж, сънливост и атаксия при пациенти, лекувани с алопуринол, пациентите трябва да бъдат предпазливи при шофиране, работа с машини или извършване на опасни дейности, освен ако не са сигурни, че алопуринолът не влияе неблагоприятно на тяхната работа.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Това лекарство няма настояща форма на клинична документация, която може да се използва за точно определяне на честотата на нежеланите реакции. Честотата на нежеланите реакции може да варира в зависимост от приложената доза, както и при съпътстващо лечение с други лекарства.
Нежеланите реакции се приписват чрез оценка на различните честотни групи, изброени по-долу: за повечето нежелани реакции са налице недостатъчни данни за докладване на честотата. Нежеланите реакции, съобщени по време на постмаркетинговото наблюдение, са класифицирани като редки или много редки. За класифициране на честотите се използва следната конвенция:
много чести (≥ 1/10)
1 Тромбоцитопения, агранулоцитоза и апластична анемия са докладвани много рядко, особено при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане, което засилва необходимостта от изключително внимание при тази популация пациенти.
2 Комбинация от различни прояви може да доведе до забавена реакция на мултиорганна свръхчувствителност (известна като синдром на свръхчувствителност или DRESS). Проявява се с висока температура, обрив, васкулит, лимфаденопатия, псевдолимфом, артралгия, левкопения, еозинофилия, хепатоспленомегалия, анормални чернодробни тестове и явление на изчезващи жлъчни пътища (разрушаване или изчезване на интрахепатията). Други органи също могат да бъдат засегнати (например черен дроб, бели дробове, бъбреци, панкреас, миокард и дебело черво). Тези реакции могат да се появят по всяко време на лечението. В този случай АЛОПУРИНОЛ трябва незабавно да се прекрати и НИКОГА да не се започне лечението.
При пациенти със синдром на свръхчувствителност и SJS/TEN лечението не трябва да се подновява. Кортикостероидите могат да бъдат полезни при лечението на кожни реакции на свръхчувствителност.
Генерализираните реакции на свръхчувствителност обикновено са свързани и с чернодробно и/или бъбречно увреждане, особено при фатални случаи.
3 Ангиоимунобластна лимфаденопатия се наблюдава много рядко след биопсия при генерализирана лимфаденопатия. Изглежда, че е обратим при спиране на приема на алопуринол.
4 При първоначални клинични изпитвания са докладвани гадене и повръщане. Други доклади предполагат, че тези реакции не представляват съществен проблем и могат да бъдат предотвратени чрез прием на алопуринол след хранене.
5 Чернодробна дисфункция е докладвана без ясни доказателства за генерализирана свръхчувствителност в по-голяма степен.
7 Съобщава се за ангиоедем с признаци и симптоми на генерализирана реакция на свръхчувствителност.
8 Треска е наблюдавана със или без признаци и симптоми на множество генерализирани реакции на свръхчувствителност към алопуринол (вж. Нарушения на имунната система).
9 Не се съобщава, че повишените нива на тиреоид стимулиращ хормон (TSH) в съответните проучвания влияят върху нивата на свободен T4 или че нивата на TSH предполагат субклиничен хипотиреоидизъм.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция на националния център за докладване, изброен в приложение V.
4.9 Предозиране
Симптоми и признаци
Не са докладвани нежелани реакции след доза до 22,5 g алопуринол. Съобщени са симптоми и симптоми, включително гадене, повръщане, диария и световъртеж при пациенти след прием на 20 g алопуринол.
Възстановяването стана след обичайните мерки за подкрепа.
Широката абсорбция на Allopurinol Sandoz може да доведе до значително инхибиране на ксантиноксидазната активност, което води до очакваните ефекти, ако няма взаимодействие с едновременно прилагани лекарства, особено 6-меркаптопурин и/или азатиоприн.
Адекватната хидратация за поддържане на оптимална диуреза ще увеличи екскрецията на алопуринол и неговите метаболити. При необходимост може да се използва хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
Фармакотерапевтична група: Антиуратици, супресанти на пикочната киселина
ATC код: M04AA01.
Алопуринолът е инхибитор на ензима ксантиноксидаза. Алопуринол и неговият основен метаболит оксипуринол намаляват нивата на пикочна киселина в плазмата и пикочните пътища, като инхибират ензима ксантиноксидаза. Ксантиноксидазата катализира окисляването на хипоксантин до ксантин и ксантин до пикочна киселина. В допълнение към инхибирането на пуриновия катаболизъм, някои, но не всички пациенти с хиперурикемия са отслабени от самото начало чрез пуринова биосинтеза чрез обратимо инхибиране на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансферазата. Други метаболити на алопуринол са алопуринол рибозид и оксипуринол-7-рибозид.
5.2 Фармакокинетични свойства
Алопуринол е активен след перорално приложение и се абсорбира бързо в стомашно-чревния тракт. В проучванията алопуринол се открива в кръвта 30-60 минути след дозиране. Оценките за бионаличност варират от 67% до 90%. По принцип пиковите плазмени концентрации на алопуринол се достигат приблизително 1,5 часа след перорално приложение на алопуринол, но рязко намаляват и са трудни за откриване след 6 часа. Максималните концентрации на оксипуринол обикновено се достигат 3-5 часа след перорално приложение на алопуринол и са много по-дълготрайни.
Алопуринол се свързва незначително с плазмените протеини и поради това не се очаква промените в свързването с протеините да повлияят значително на клирънса. Привидният обем на разпределение на алопуринол е приблизително 1,6 литра/kg, което показва относително обширна тъканна абсорбция. Съобщава се за тъканни концентрации на алопуринол при хора, но е вероятно алопуринол и оксипуринол да присъстват при максимални концентрации в черния дроб и чревната лигавица, където има силен ефект на ксантиноксидаза.
Приблизително 20% от погълнатия алопуринол се екскретира с фекалиите. Алопуринолът се екскретира предимно чрез метаболитно превръщане в оксипуринол чрез ксантиноксидаза и алдехид оксидаза. По-малко от 10% от алопуринол се екскретира непроменен с урината. Плазменият полуживот на алопуринол е приблизително 1 до 2 часа.
Оксипуринолът е по-слаб инхибитор на ксантиноксидазата от алопуринола, но плазменият полуживот на оксипуринол е много по-дълъг. За мъжете прогнозният диапазон е от 13 до 30 часа. Следователно ефективното инхибиране на ксантиноксидазата се поддържа в продължение на 24 часа след еднократна дневна доза алопуринол. При пациенти с нормална бъбречна функция оксипуринол постепенно се натрупва, докато се достигнат стационарни плазмени концентрации на оксипуринол. Пациентите, приемащи 300 mg алопуринол дневно, обикновено имат плазмени концентрации на алопуринол от 5-10 mg/литър.
Оксипуринолът се екскретира непроменен с урината, но има дълъг полуживот на елиминиране, тъй като се подлага на тубулна резорбция. Съобщени са стойности на полуживот от 13,6 часа до 29 часа. Широкият диапазон от стойности може да се отдаде на разликите в дизайна на проучването и/или креатининовия клирънс при пациенти.
Фармакокинетика при бъбречно увреждане
Клирънсът на алопуринол и оксипуринол е значително намален при пациенти с лоша бъбречна функция, което води до повишени плазмени концентрации при продължително лечение. При пациенти с бъбречно увреждане и креатининов клирънс между 10 и 20 ml/min се наблюдава плазмена концентрация на оксипуринол приблизително 30 mg/l след продължително лечение с 300 mg алопуринол дневно. Това е приблизително концентрацията, която може да бъде постигната при доза от 600 mg/ден при пациенти с нормална бъбречна функция. Поради това при пациенти с бъбречно увреждане е необходимо намаляване на дозата на алопуринол.
Фармакокинетика при възрастни хора
Не се очакват промени във фармакокинетиката на лекарства, освен поради бъбречно увреждане (вж. Фармакокинетика при бъбречно увреждане).
5.3 Предклинични данни за безопасност
В едно проучване при мишки, получаващи интраперитонеални дози от 50 или 100 mg/kg на ден 10 или 13 от бременността, те са довели до фетални аномалии, но при подобно проучване при плъхове при доза 120 mg/kg на ден 12 от бременността не е имало аномалии наблюдаваното. Обширни проучвания с високи орални дози алопуринол не дават мишки до 100 mg/kg/ден, плъхове до 200 mg/kg/ден и зайци до 150 mg/kg/ден при 8-16. ден на бременността няма тератогенни ефекти.
Проучванията за ембриотоксичност in vitro при култури на слюнчените жлези при мишки не показват вероятна ембриотоксичност на алопуринол без съпътстваща токсичност за майката.
При проучвания върху животни дългосрочното приложение на високи дози алопуринол води до образуване на ксантинови отлагания (уролитиаза), което води до морфологични промени в уретералните органи.
Няма предклинични данни, свързани с клиничната безопасност, различни от тези, предоставени в други раздели на тази Резюме на характеристиките на продукта (КХП).