елементи

абстрактно

Основното депресивно разстройство е етиологично хетерогенно състояние, при което основната и специфична характеристика е депресивното дъвчене. 2

Стилът на реакцията на преживните животни, понякога наричан депресивно дъвчене, може да бъде определен по няколко начина. 3 В по-широк смисъл това е форма на когнитивна гъвкавост или упорито познание, която удължава негативното въздействие на стресорите от ежедневието. 4, 5 В допълнение, това може да включва влошаване на контрола на кората отгоре надолу при мнемонични процеси, което води до нежелано и неконтролируемо оцеляване при обезпокоителни спомени. Стилът на реакция към оцеляване във връзка с депресията се възприема като повтарящо се и пасивно мислене за чувствата и проблемите, свързани с тревожност и депресивно настроение, което влошава и удължава депресията. 7 Всъщност е доказано, че стилът на реакция на дъвчене предсказва началото и нивото на бъдеща депресия. 7, 8 Тези факти предполагат, че стил на реакция на преживни животни или кратко дъвчене (както обикновено се казва) е потенциален преходен фенотип за депресия.

Дъвченето е леко наследена черта със степен на наследяване 20-40% въз основа на двойни проучвания. 9, 10 Най-важното е, че фенотипната корелация между депресивно настроение и руминация изглежда се обяснява главно с общи генетични фактори. 9, 10 Следователно генетичните рискови фактори за дъвчене е вероятно да споделят патофизиологична роля в развитието на депресия; Все още обаче не са публикувани проучвания за изследване на асоциирането на геноми без пълната хипотеза за преживяване. Използвайки кандидат-генен подход, се смята, че както допаминергичните, така и серотонинергичните гени участват в дъвченето (DRD2 (реф. 11) COMT (реф. 12) и серотониновия транспортер SLC6A4 (реф. 13)) и също така широко изследвани за когнитивна гъвкавост и инхибиране реакции (вж. рецензия в Logue and Gould 14). В допълнение, гените, свързани с невроналната и синаптичната пластичност (KCNJ6 (реф. 15), CREB1 (реф. 15, 16) и BDNF (реф. 13, 16) и реакцията на стрес (NR3C2 (реф. 17)) показват значителни връзки с дъвчене.

Променената функция на фолиевата киселина и цикълът, свързан с един въглерод, отдавна са замесени в патогенезата на депресията, както и в когнитивната гъвкавост или постоянното познание, но тяхната потенциална роля в дъвченето не е изследвана. По-точно, фолатът е от съществено значение за катаболизма на хомоцистеина, а дефицитът на фолиева киселина и повишеният хомоцистеин са свързани както с депресия, така и с негъвкаво познание. 18, 19, 20 Тези метаболитни промени също са свързани с променен метаболизъм на мозъчния моноамин и нарушена пластичност на невроните. 19, 20

Най-изследваният генетичен вариант на фолатния път е MTHFR полиморфизмът C677T (rs1801133), който води до заместване на аланин (алел С) с валин (алел Т) в протеина 5,10-метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR). Алелът MTHFR 677 T кодира термолабилен и по-малко активен ензим, който е свързан с намалени фолати и повишени нива на хомоцистеин. Въпреки силния си метаболитен ефект, този полиморфизъм показва противоречиви резултати в изследвания на генетичната асоциация на негъвкавото познание, 19, мутацията Т корелира с когнитивните резултати. Невробиол стареене 2006; 27: 334–343. "Href =/articles/tp201619 # ref22 aria-label =" Reference 22 "data-track = кликнете върху data-track-tag = link> 22 голяма депресия 1, 23 и други невропсихиатрични разстройства като болестта на Алцхаймер (AD), 24 биполярно разстройство и шизофрения

Три проучвания съобщават, че алелът A на полиморфизма (rs11754661) в друг ген, участващ в метаболизма на фолиевата киселина, MTHFD1L, показва значителна връзка с широк геном с късно начало AD, 25, 26, 27, въпреки че едно проучване е отрицателно. 28 MTHFD1L кодира човешкия митохондриален монофункционален 10-формил тетрахидрофолат синтетазен ензим (C1-THF-синтаза). Алелът A, подобен на алела MTHFR 677 T, е свързан с повишени концентрации на хомоцистеин. В допълнение, този ензим е необходим за производството на митохондриален формиат, основен субстрат за биосинтеза на цитоплазмен пурин и тимидилат, биосинтез на метионин и метаболизъм на аминокиселини. 29, 31 Въпреки че пряката връзка между дъвченето и AD засега е само хипотетична, 32 връзката на гена MTHFD1L с свързания с възрастта когнитивен спад, заедно с ключовата му роля за нормалното развитие на невроните, 31, 33, 34 предполага, че може в когнитивните процеси по време на живота.

В това проучване изследвахме връзката на стила на руминативна реакция с MTHFR rs1801133 и MTHFD1L rs11754661. Ние предположихме, че генетичните варианти на фолатния път са свързани с дъвченето, когнитивен рисков фактор за депресия. Освен това изследвахме връзката между гените на фолатния път, дъвчещите фенотипи и депресията.

Материали и методи

Това проучване беше част от финансираното от Европейския съюз проучване NewMood (Нови молекули при нарушения на настроението, Шеста рамкова програма на ЕС, LSHM-CT-2004-503474), което беше проведено в съответствие с Декларацията от Хелзинки и одобрено от местните власти. Комитети по етика (Комитет по етични изследвания в Северен Манчестър, Манчестър, Обединеното кралство; Комитет по етика на науката и научните изследвания към Съвета за медицински изследвания, Будапеща, Унгария).

участници

Участници на възраст 18-60 години бяха наети чрез общи практики и реклами от Будапеща, Унгария и чрез общи практики, реклами и уебсайт от Голям Манчестър във Великобритания. Всички участници предоставиха писмено информирано съгласие. N = 2204 индивида (n = 895 от Будапеща и n = 1309 от Манчестър) предоставиха информация за пола, възрастта и дъвченето чрез попълване на въпросника NewMood (на английски или унгарски език, според случая) 16 и успешно генотипизиран за MTHFR rs1801133. осигуряване на ДНК с генетичен комплект за вземане на проби от слюнка. MTHFD1L rs11754661 е успешно генотипиран при 2120 субекта от тези, които са предоставили информация за пол, възраст и дъвчене (n = 862 от Будапеща и n = 1258 от Манчестър). Всички индивиди са от европейски бял етнос и нямат роднини в проучването.

Фенотипна оценка

Използвахме 10-точкова скала за руминационен отговор, за да измерим руминацията, 8 и изчисления резултат за дъвчене като непрекъснато претеглена оценка: сумата от точките на елементите, разделена на броя на завършените елементи. Измерванията на два различни фенотипа на депресията също бяха част от пакета с въпросници NewMood. Текущите депресивни симптоми се измерват чрез депресивни елементи и други елементи от краткия инвентар на симптомите (BSI), 35, като се използва претеглена оценка (виж по-горе, при дъвчене). Съобщената депресия през целия живот е получена от основния въпросник и е потвърдена в субпопулация с директни диагностични интервюта. 16.

генотипиране

За генотипиране събрахме букални клетки на лигавицата и екстрахирахме геномна ДНК съгласно валидиран метод. Две единични нуклеотидни полиморфизми (SNPs), MTHFR rs1801133 и MTHFD1L rs11754661 бяха генотипизирани от Sequen MassARRAY технология (Sequen, Сан Диего, Калифорния, САЩ, www.sequenom.com). Цялата лабораторна работа беше заслепена според фенотипа и изпълнена съгласно изискванията на ISO 9001: 2000 за управление на качеството.

Статистически анализи

резултатът

По-малкият алел е T за MTHFR rs1801133 и A за MTHFD1L rs11754661. И двата SNP бяха в равновесие на Харди-Вайнберг в Будапеща, Манчестър и в комбинирана извадка. За rs1801133 стойностите на P са както следва: P = 0,384 в Будапеща, P = 0,670 в Манчестър и P = 0,852 в комбинираната извадка. За rs11754661, P = 1 в Будапеща, P = 0,064 в Манчестър и P = 0,112 в комбинираната извадка. Описание на общата проба, и особено за Будапеща и Манчестър, е дадено в таблица 1. Както може да се види в таблица 1, пробите в Будапеща и Манчестър се различават значително по възраст, rs11754661 генотипични честоти, дъвчене и двата депресивни фенотипа, които означава, че е разумно да се включи като прогностична променлива в уравненията на регресията.

Маса в пълен размер

Маса в пълен размер

Маса в пълен размер

mthfr

Средства (и техни собствени) от стандартизирани остатъци за оценка на оцеляването според генотип rs11754661. Създадени са общи линейни модели за оценки на преживяемост като изходна променлива, особено в Будапеща, Манчестър (с възраст и пол като ковариати) и в комбинирана извадка (с възраст, пол и популация като ковариати). След това стандартизираните остатъци от тези модели бяха визуализирани в съответствие с генотипа MTHFD1L rs11754661, който представлява отклонението в руминацията, което не е взето предвид по възраст, пол и популация. Превозвачите показват по-високо дъвчене от превозвачите с генотип GG в Будапеща ( а ), Манчестър ( б ), а също и в комбинираната извадка ( ° С ).

Изображение в пълен размер

По същия начин направихме мета-анализ на комбинираната средна разлика между носителите MTHFR rs1801133 T и тези с генотип CC. Средствата (и техните sd) на стандартизирания остатък за оценка на оцеляването са както следва: -0,04 ± 0,993 за Т носители в Будапеща, 0,05 ± 1, 006 в групата CC в Будапеща; и -0,03 ± 1,002 в Т носители в Манчестър, 0,05 ± 0,995 в CC група в Манчестър. Непрекъснатият модел на случайни ефекти доведе до комбинирана средна разлика (и нейното сечение) от -0,084 ± 0,043 (P = 0,051), което е в основата на резултата от доминиращия модел между линейните регресии, при които Т носителите номинално са склонни да дъвчат по-малко като група CC (Таблица 2). Както в случая с rs11754661, незначителни резултати от теста за хетерогенност между Будапеща и Манчестър (тау 2 39, където индексът SNP на гена MTHFD1L (SNP с най-висока значима асоциация (rs563440; P = 0,004)) с голяма депресия като SNP индекс на MTHFR (rs17037425; P = 0, 079).

Несъответствие между ефектите на MTHFR и MTHFD1L

Може да има няколко взаимосвързани причини за несъответствието между ефектите на MTHFD1L и MTHFR. Първо, двата ензима имат различни биохимични роли (вж. Фигура 2 и справки 29, 40, 41). По-конкретно, MTHFD1L може да подобри както производството на 10-формил-THF, така и производството на цитоплазмен формиат, синтеза на S-аденозилметионин (SAM). Генерацията на 10-формил-THF е защитна за митохондриите, Т мутацията корелира с когнитивната ефективност. Невробиол стареене 2006; 27: 334–343. "Href =/articles/tp201619 # ref22 aria-label =" Reference 22 "data-track = кликнете върху data-track = link> 22, тъй като SAM е важен донор на метил в епигенетичните процеси на регулиране, свързани с паметта, ученето, познанието и поведението .18 и също е от решаващо значение за синтеза на допамин, серотонин и норадреналин в мозъка.41 За разлика от тях, MTHFR може да поддържа само една от тези две посоки, а именно образуването на 10-формил-THF или синтеза на SAM. за сметка на другата, мутацията Т корелира с когнитивните показатели Neurobiol Aging 2006, 27: 334 - 343. href =/articles/tp201619 # ref22 aria-label = "Reference 22" data-track = кликнете върху data track = link> 22, 42

Различни роли на ензимите MTHFD1L и MTHFR в едностеблевия фолатен цикъл. MTHFD1L: митохондриален монофункционален ензим С1-тетрахидрофолат синтаза; MTHFD1: цитоплазмен трифункционален ензим С1-тетрахидрофолат синтаза; MTHFR: 5,10-метилентетрахидрофолат редуктаза ензим; SAM: S-аденозилметионин (донор на метил в много реакции). Стрелките представят различните реакции или потоци между митохондриите и цитоплазмата (според случая) и представляват най-важните ензими (получер) и субстратите.

Изображение в пълен размер

Вторият източник на разлики може да бъде различната субклетъчна локализация на двата ензима. 29, 40 Тъй като протеинът C-THF синтаза, кодиран от MTHFD1L, е локализиран в митохондриите, докато протеинът MTHFR, кодиран от MTHFR, присъства в цитоплазмата, можем да заключим, че фолатният път в митохондриите е от съществено значение при дъвченето и други когнитивни процеси. с депресия по-рано. 43, 44

Трета причина за тази разлика може да бъде различната чувствителност на тези ензими към други фактори, като въздействието върху околната среда. Например, показани са ефектите на генотипа MTHFR rs1801133 върху плазмените нива на хомоцистеин, 30, Т мутации във взаимоотношенията между приема на фолиева киселина и плазмените фолати и концентрациите на хомоцистеин в обща популационна проба. Am J Clin Nutr 2003; 77: 687–693. "Href =/articles/tp201619 # ref45 aria-label =" Reference 45 "data-track = click data-track-label = link> 45 Ниво на метилиране 42 ДНК и мутация на когнитивната ефективност T мутацията корелира с когнитивните резултати Neurobiol Aging 2006; 27: 334-343. "Href =/articles/tp201619 # ref22 aria-label =" Reference 22 "data-track = click data-track-label = link> 22 са модулирани от фолатно състояние, а именно този полиморфизъм има по-силен ефект в случай на ниски нива на фолиева киселина в сравнение с високи нива на фолиева киселина. За разлика от тях, генът MTHFD1L има плейотропни ефекти върху плазмените нива на хомоцистеин и маркери за генетично широко метилиране на ДНК след хранителен контрол. Бъдещите изследвания трябва да разкрият дали ефектът на MTHFD1L rs11754661 върху стила на дъвкателната реакция зависи от състоянието на фолиевата киселина.

Патофизиологична специфика на стила на преживните животни?

Установихме, че MTHFD1L rs11754661 е по-последователно свързан със стила на дъвчене, отколкото с двата ни депресивни фенотипа, тъй като rs11754661 не предсказва депресия в пробата в Манчестър. В допълнение, в Будапеща и в комбинираната проба, асоциирането на варианта MTHFD1L и стила на реакция на преживните животни е само частично медиирано от депресия, но е изцяло отговорно за ефекта, който вариантът MTHFD1L има върху депресията. Тези открития съвпадат добре с две оценки, които твърдят, че дъвченето носи риск, не конкретно за депресия, а за няколко психопатологии, промени в психичното и физическото здраве. Взети заедно, тези наблюдения, генът MTHFD1L и по този начин фолатният път, могат да бъдат важни в патофизиологията на други медицински състояния от типа на преживни животни.

По отношение на психиатричните разстройства, неотдавнашни проучвания, базирани на геномно-базиран път в рамките на Психиатричния геномен консорциум 46, установиха, че пътищата на метилиране, включително SAM-зависимата активност на метилтрансферазата, са едни от най-важните на фона на голяма депресия, биполярна депресия и шизофрения . Интересното е, че "едновъглеродният пул през фолиевата киселина", който съдържа гените MTHFR и MTHFD1L, е номинално значим за биполярно разстройство, показва тенденция за голямо депресивно разстройство и не е от значение за шизофренията, което предполага, че този път има значителен ефект върху разстройствата на настроението, вероятно чрез общ преходен фенотип като преживни животни. Въпреки това, нашите положителни констатации със силна роля за MTHFR и MTHFD1L полиморфизми все още подчертават важността не само на подход, основан на пътя, но и на подход, основан на ген или полиморфизъм.

Като се вземат предвид психиатричните разстройства, сърдечно-съдовите заболявания могат да бъдат потенциална цел за бъдещи разследвания, тъй като дъвченето, което показва когнитивна издръжливост при тревожност, води до продължителна реакция на стрес и по-бавно възстановяване на сърдечно-съдовата система и по този начин риск от сърдечно-съдови заболявания. В допълнение, сърдечно-съдовите заболявания споделят модел на промени в ключовите единични въглеродни компоненти (нива като фолат, хомоцистеин и универсалния донор на метилов алкохол SAM) с психични разстройства. 18.

Терапевтични последици

Има някои доказателства, че добавките метилфолат 47 и SAM 41 са ефективни при лечението на тежка депресия; обаче, доказателствата, че фолатът повишава ефикасността на конвенционалните антидепресанти, са смесени и включват скорошно голямо негативно проучване. 48, 49 Нашите текущи резултати и предишни изследвания за генетични асоциации могат да хвърлят светлина върху тези противоречиви открития. Първо, целият път на фолиева киселина не е свързан с депресия 39, 46 и реакция на лечение 49, но елементи с по-силно влияние върху процесите на метилиране 30 имат по-последователни ефекти. Промените в метилирането на ДНК и хистоните, които отразяват експозицията на околната среда на специфични модели на генна експресия и са основни фактори за регулиране на развитието на мозъка и синаптичната пластичност, могат да причинят дългосрочно повишен риск от депресия, която е трудно да се компенсира с допълнителна терапия., характеристика, подобна на рисков фактор за няколко психиатрични и физически разстройства, представлява преходен фенотип между полиморфизма MTHFD1L и депресията. По този начин добавките на метилфолат и SAM могат да бъдат по-ефективни при пациенти с висока дъвкателна реакция, отколкото разширяването на целевите психотерапевтици, въпреки че тази хипотеза все още не е тествана.

ограничения

Нашето проучване е с напречно сечение и не може да разгледа времевия ход на връзката между MTHFD1L rs11754661 и оцеляването, или депресията. Освен това той не може да бъде пряко отговорен за отчитане на пристрастия за предишни депресивни епизоди; ние обаче измерихме депресията по два начина, единият от които е настоящата депресия, което позволява известна сигурност, че пристрастията при докладване не обясняват връзката. Освен това приоритизирането на дъвченето или епизодите на депресия през целия живот ще бъде от решаващо значение в нашето проучване, тъй като ние операционализираме дъвченето като стил на реакция на преживни животни, вграждайки го в отговор на тъга или депресивно настроение. Въпреки това, стесняването на формата на това дъвчене улеснява интерпретирането на нашите открития. Нашата депресивна мярка през целия живот не се основаваше на лично диагностично интервю, а беше потвърдена в подпроба. Освен това са необходими допълнителни изследвания, обхващащи цели гени с хаплотипни маркери или секвениране на тези региони, за да се потвърдят констатациите за ефектите на отделните SNP.

Заключения и последици за бъдещи изследвания

И накрая, идентифицирахме алела MTHFD1L rs11754661 A като генетичен рисков фактор за стила на реакция на преживните животни и тази асоциация може да медиира патофизиологичните последици не само за депресия, но и за други психични и физически разстройства. Тази асоциация, която е възпроизведена в две независими европейски бели проби, обогатява нашите познания за генетичната архитектура на реакцията за оцеляване. В допълнение, фолиевият път може да бъде свързан с повечето от генетичните рискови фактори за дъвчене, описани по-горе. Следователно са необходими бъдещи изследвания, за да се изяснят специфични начини, по които MTHFD1L rs11754661 може да повлияе на руминацията, например чрез нива на хомоцистеин, синаптична пластичност, модели на метилиране на съответните гени и динамиката на свързания с метилирането метаболизъм на моноамините. Също така ще бъде от решаващо значение да се определи дали MTHFD1L действа в определени точки от развитието на нервите, когато има тенденция към.