елементи
абстрактно
20% от пациентите рецидивират в рамките на една година след авто-SCT. 4 Kumar et al., 5 съобщават за мултивариантен анализ в група от 494 пациенти, лекувани предимно с конвенционална индукция на химиотерапия, последвана от авто-SCT, което показва, че само повишен индекс на белязване на плазмените клетки (> 1%) при трансплантация, повече от един режим на лечение преди авто-SCT и неуспех за постигане на CR прогнозиран рецидив в рамките на 12 месеца след auto-SCT. В многовариантния анализ не е установена връзка с анормална цитогенетика дори при малка група пациенти, оценени за FISH.
Доказано е също така, че експозицията на NA може да подобри оцеляването след рецидив.
Крайни точки
Основната цел на изследването беше да се оцени въздействието на ER върху OS; и вторичните крайни точки включват оценка на възможни предсказващи маркери за ER, включително цитогенетични и серологични маркери, както и честотата на PFS при пациенти, подложени на единичен авто-SCT след химиотерапия, предизвикана от NA.
Статистически анализи
Ролята на ER върху OS беше оценена и разликите в непрекъснатите променливи между групите бяха сравнени с помощта на тестове на Mann - Whitney или Kruskal - Wallis. Моделът на пропорционалната опасност на Cox е използван за извършване на едностранни и многоизмерни анализи на възможни прогностични променливи за OS след потвърждаване на пропорционалността на всяка променлива с помощта на зависими от времето ковариати. Променливите, включени в едномерния и многовариантния анализ, са: възраст> 60 години, бета-2 микроглобулин (β2M)> 460 μmol/L, лактат дехидрогеназа> 350 IU/L, C-реактивен протеин> 20 mg/l, албумин 200 μmol/L, тип режим на индукция, категория ER, постигане на PRVGPR на 100-ия ден след авто-SCT и високорискова цитогенетика, дефинирани от наличието или на t (4; 14), t (14; 16) и 17p делеция като определя се чрез оценка на FISH. Анализът на Кокс е извършен с помощта на последователни методи за вземане на проби. Кривите на оцеляване са конструирани по метода на Каплан-Майер и сравнени с помощта на логаритмичен тест. Всички анализи бяха извършени с помощта на софтуера SPSS 20.0 (IBM Statistics, Сан Франциско, Калифорния, САЩ). Всички P стойности са били двустранни и статистически значими, ако 
( а ) OS за цялата група пациенти, лекувани с нова химиотерапия, предизвикваща лекарства, в Центъра за рак на принцеса Маргарет от 2002 до 2012 г. ( б ) OS според наличието на ранен рецидив (ER) след единичен авто-SCT. Медианата на ОС е била значително по-кратка в групата пациенти с ER (20 месеца в сравнение с 93 месеца) (P = 0,001).
Изображение в пълен размер
Средната ОС е била значително по-кратка в групата пациенти с ER (20 месеца, 95% CI: 15, 56–24, 51 срещу 93 месеца, 95% CI: 75–111) (P = 0,001) (Фигура 1b) . Пациентите с ER показват по-ниска честота на PRVGPR, че пациентите с non-ER и умерена ОС са по-ниски в групата пациенти, които са постигнали VGPR с ER в сравнение с тези, които са постигнали GVGPR, но не са показали ER (медиана OS 79, 3 месеца )., 95% CI: 64, 63–94, 1 срещу 38, 53 месеца, 95% CI: 18, 58-58, 38, P = 0, 013) (Фигура 2). Като цяло се наблюдава тенденция за по-добра операционна система при пациенти, които са постигнали VGPR при цялата група пациенти (по-малко от 79 месеца), но не е статистически значима (P = 0,0559) (Фигура 3).
OS за пациенти, постигнали> VGPR при наличие или липса на ER след единичен авто-SCT. Средната ОС е по-кратка в групата пациенти, които са постигнали GVGPR с ER в сравнение с тези, които са постигнали GVGPR, но които не са показали ER (79,3 месеца срещу 38,53 месеца, P = 0,013).
Изображение в пълен размер
OS и постигане на по-високо от VGPR при пациенти с ММ, претърпели един авто-SCT, които са получили нова химиотерапия, индуцирана от агента, независимо от развитието на ER. При пациенти, постигнали VGPR в цялата група пациенти (под 79 месеца), се наблюдава тенденция към по-добра ОС, но тя не е статистически значима (P = 0,0559).
Изображение в пълен размер
В допълнение, медианата на OS не е постигната в групата, лекувана с PI (средно 78, 12 месеца, 95% CI: 67, 5-88, 6) в сравнение със средната OS на 77 месеца (95% CI: 59, 2 -95, 2) за група, лекувана по имуномодулиращ метод. индукция на лекарството (P = 0, 16).
В допълнение, медианата на ОС е по-кратка за групата пациенти с β2M> 460 μmol/L, 39 месеца (95% CI: 16, 1–62, 2) в сравнение с 93,4 месеца (95% CI: 63, 8–122, 9) (P = 0, 0001) за пациенти с по-ниска диагностична стойност (Фигура 4).
OS според β2M ниво. Медианата на ОС е по-кратка за групата пациенти с β2M> 460 μmol/L, 39 месеца в сравнение с 93,4 месеца (P = 0, 0001) при пациенти с по-ниска стойност при диагностициране.
Изображение в пълен размер
Многоизмерен анализ
Прогностичните променливи бяха изследвани за значимост при тестове с единична доза, включително: възраст, най-добър отговор на индукционна химиотерапия, най-добър отговор на 100-ия ден след авто-SCT, режим на индукция, β2M, Hb, креатинин, албумин, лактат дехидрогеназа, С-реактивен протеин и ER след автоматично SCT. При значителен брой пациенти (n = 42), които са били предупредени след започване на лечението, β2M е пропуснат при диагностицирането и следователно стойността при представянето е записана при всички тях, за да се избегне β2M пристрастия при диагнозата. анализ. Многовариантният анализ показва присъствието на ER, както и β2M> 460 μmol/L като уникални независими прогностични фактори за OS (P = 0,001 и P = 0,003). Цитогенетични аномалии, открити от FISH, са налични в 78 от 184 случая и само 1 от 27 пациенти с ER и 0/48 пациенти с non-ER показват високорискови признаци (заличаване на p53, t (4; 14) и t. (14; 16)) (P = 0, 5) (Таблица 3).
Маса в пълен размер
дискусия
През последното десетилетие въвеждането на NA за лечение на ММ значително подобри клиничните резултати, включително процента на отговор и OS. 11, 12 Независимо от това, не всички пациенти реагират на тези нови лекарства и в допълнение, някои пациенти рецидивират бързо, независимо от предишните резултати от отговора, което предполага, че някои биологични механизми на резистентност се появяват при такива агресивни клонове на миелома. Освен това е установено съществуването на прогениторна организация в първична ММ, която рекапитулира етапите на съзряване между В клетките и плазмените клетки и което допринася за клинична резистентност при пациенти с рецидив на миелома. 13, 14 Leung-Hagesteijn et al. 13 наскоро показаха, че ММ клетките придобиват резистентност към бортезомиб чрез прекратяване на ангажимента към терминално узряване на плазмените клетки, докато други установяват, че тази резистентност може да бъде свързана с плазмоцитна диференциация. 15
Използването на NA по време на индукционната фаза, последвано от авто-SCT, е свързано с подобрено качество на отговора, с по-голям брой пациенти, постигнали VGPR или по-добро, което от своя страна е основна полза за OS и PFS.
Поради силната прогностична стойност на цитогенетичните характеристики като t (4; 14), t (14; 16) и p53 аномалии на резултата след авто-SCT, ние изследвахме ER като прогностичен фактор в контекста на тези променливи, зададени в нашите данни. Само 1 от 27 случая с ER и нито един от не-ER групата не показва високорискова цитогенетика, използвайки FISH анализ. За съжаление липсват резултати за 1p делеция и 1q амплификация, които наскоро бяха идентифицирани като фактори за генетична прогресия. Едно от ограниченията в това проучване от нашето проучване е малкият брой случаи с пълен генетичен анализ и следователно е необходима по-изчерпателна биологична характеристика.
В допълнение е извършен многовариатен анализ и не са установени статистически значими разлики за възрастта при диагностициране или трансплантация, ниво на M-протеин, процент на плазмените BM клетки, лактат дехидрогеназа, пол, креатинин, наличие на костни лезии, подтип на тежка верига или свободна светлина верижни нива. Други прогностични маркери, като индекс на маркиране на плазмени клетки и циркулиращи плазмени клетки при събиране на стволови клетки, са докладвани като предиктори на ER, използващи клиниката Mayo в конвенционална химиотерапия. За съжаление, индексът на етикетиране на плазмените клетки не се използва широко поради техническите трудности, които го правят по-малко привлекателен. Не търсихме циркулиращи плазмени клетки по време на събиране на стволови клетки, но това е нещо, което трябва да бъде изследвано в ерата на NA, тъй като пациентите, изложени на тези лекарства, се считат за по-дълбоки в миналото, отколкото тези, лекувани с конвенционална химиотерапия в миналото.,
Някои други ограничения на настоящия доклад са невъзможността да се разгледа въздействието на пълен (строг CR) отговор и минимално остатъчно заболяване, което може да бъде свързано с по-кратък PFS. Нашето проучване обаче дава нова представа за вариабилността на отговора между различните режими на индукция и ефекта на авто-SCT върху подобряването на отговора на ден 100 след авто-SCT.
Въз основа на нашите констатации заключаваме, че ER след авто-SCT изглежда е основната прогностична променлива в MM. Пациентите с ER след авто-SCT трябва да бъдат биологично характеризирани в проспективни проучвания, за да разберат по-добре механизма на резистентност, свързан с тази конкретна единица. Тъй като пациентите с ER имат по-нисък процент на VGPR или по-висок, трябва да се обмислят лекарства от ново поколение (т.е. помалидомид, карфилзомиб или моноклонални антитела) и стратегии като консолидация или поддържане, особено при пациенти с висока туморна тежест. Проучванията върху минимални остатъчни заболявания и по-широк и по-дълбок панел от цитогенетика ще помогнат да се идентифицират някои присъщи биологични фактори, които биха могли да бъдат свързани с лоша устойчивост на отговора.
Принос на автора
VHJ-Z и VK извършват изследвания, събират, анализират, интерпретират данни, извършват статистически анализ и пишат ръкописа. и DER, ST, RT и CC проектираха изследването, анализираха и интерпретираха данните и написаха ръкописа.