инсулин

  • елементи
  • Ключови сайтове на ЦНС за контрол на метаболизма на глюкозата
  • Извитото ядро ​​на хипоталамуса
  • Вентромедиално ядро ​​на хипоталамуса
  • Предоптична зона и странична хипоталамусна област
  • Кафява мастна активност и хора
  • Хормонална сигнализация към мозъка и ефекти върху метаболизма на глюкозата
  • Централното действие на инсулина контролира HGP
  • За мишки и мъже: IR сигнализация в човешкия мозък
  • Централно сигнализиране за лептин и системен метаболизъм на глюкозата
  • Централен контрол на функцията на панкреатичните островчета
  • Затлъстяването нарушава контрола на ЦНС върху метаболизма на периферната глюкоза
  • Бъдещи посоки
  • Повече информация
  • Коментари

елементи

Централната нервна система (ЦНС) играе важна роля за регулиране на периферната инсулинова чувствителност и глюкозната хомеостаза. Изследванията в тази динамично развиваща се област са напреднали бързо благодарение на техники, които позволяват целенасочена трансгенеза и невроциркулаторно картографиране, които са дефинирали първични реагиращи неврони, свързани молекулярни механизми и последващи невроцити и процеси. Ето преглед на мозъчните области, невроните и молекулярните механизми, чрез които ЦНС контролира периферния метаболизъм на глюкозата, по-специално чрез регулиране на черния дроб, кафявата мастна тъкан и функцията на панкреаса, и подчертава потенциалните последици от тези регулаторни пътища за диабет тип 2 и затлъстяване .

Повече от една трета от възрастното население е с наднормено тегло в много страни, включително новоиндустриализираните страни, което прави затлъстяването глобален проблем за човешкото здраве 1. Затлъстяването често се придружава от инсулинова резистентност (състояние, при което клетките не реагират на инсулин) и непоносимост към глюкоза (неспособност на клетките да изчистят глюкозата от кръвния поток след натоварване с глюкоза), чието разпространение се изчислява като броя на затлъстелите индивиди продължава да се покачва 2. Затлъстяването е важен рисков фактор не само за развитието на диабет тип 2 (T2D), но и при сърдечно-съдови заболявания и дори при някои видове рак, които в крайна сметка намаляват продължителността на живота 3, 4 .

Инсулиновата резистентност и непоносимостта към глюкоза водят до нарушена глюкозна хомеостаза, състояние, което описва невъзможността да се поддържат стабилни нива на глюкоза (евгликемия). Поддържането на евгликемия се управлява от строго балансираното действие на хормони като кортизол и глюкагон, които повишават концентрациите на глюкоза в кръвта; От друга страна, инсулинът е единственият идентифициран хормон, който е в състояние да изчисти глюкозата от кръвта. Инсулинът действа върху инсулиновия рецептор (IR), свързана с мембраната тирозин киназа 5, която понижава кръвната глюкоза чрез насърчаване на абсорбцията на глюкоза и също така потиска производството на чернодробна глюкоза (HGP) (фиг. 1).

Панкреатичните островчета на Langherhans, които съдържат алфа клетки и бета клетки, отделят глюкагон и инсулин. Инсулинът и глюкагонът имат антагонистични ефекти върху периферните органи за регулиране на нивата на кръвната глюкоза. Инсулинът проявява своите понижаващи глюкозата ефекти, като стимулира абсорбцията на глюкоза в скелетните мускули, инхибира производството на чернодробна глюкоза и намалява липолизата. И обратно, глюкагонът повишава нивата на циркулиращата глюкоза чрез увеличаване на глюконеогенезата и липолизата.

Изображение в пълен размер

Ключови сайтове на ЦНС за контрол на метаболизма на глюкозата

Доказателствата за ролята на веригите на ЦНС в регулирането на системната глюкозна хомеостаза датират от 50-те години (каре 1). Днес голямата литература оправдава енергийно-регулаторните способности на голям брой зони в мозъка на гризачите (фиг. 2). Сред малкото ядра, открити в хипоталамуса, най-видни са сводестото ядро ​​(ARH), вентромедиалното ядро ​​(VMH) и страничната хипоталамусна област (LHA). Сега разпознаваме неврорегулаторна мрежа, управляваща контрола на храненето, периферната чувствителност към инсулин и метаболизма на глюкозата в излишък от ARH, VMH и LHA (Таблица 1). Тези регулаторни центрове включват също така редица екстрахипаламални ядра, като сензорни и интеграционни клъстери в задния мозък 6, 7, както и автономни, парасимпатикови и симпатикови преганглионарни неврони на мозъчния ствол 8, 9. Благодарение на използването на специфични за клетките хемогенетични и оптогенетични техники 10, 11, няколко от тези ядра първоначално са документирани да организират поведенчески и автономен репертоар, който контролира храненето (Таблица 2), а на някои от тези неврони наскоро са назначени глюко-регулаторни свойства, които надвишават функцията им за регулиране на приема на храна и дори независими от тях.

През 50-те години на миналия век физиологът Клод Бернар наблюдава, че манипулацията на четвъртия вентрикуларен под в задния мозък на експериментални животни води до повишаване на нивата на кръвната захар над нормата и излишната захар се отделя с урината. Бернар, разбира се, е свързан с формулирането на термина хомеостаза (milieu intérieur; френски за „вътрешна среда“). По-късно Уолтър Брадфорд Кенън го осмисля и доразвива. Въпреки че тези наблюдения и констатацията на Бърнард, че черният дроб съдържа гликоген (предполага, че черният дроб съхранява източник на енергия, който може да се превърне в глюкоза) са били епохи, изключително важно откритие на инсулина през 20-те години от Бантинг и колеги принуждават учените да се преместят техния фокус и изследователска дейност. Сега изследванията са фокусирани върху дешифрирането на ефекта на инсулина в периферните органи и дефекти в секрецията на инсулин в панкреаса с намален ентусиазъм за мозъка като интересна цел за намеса. В ретроспекция и като се има предвид, че мозъкът контролира контрола на повечето хомеостатични мрежи, изглежда малко вероятно метаболизмът на глюкозата да се контролира от независими от ЦНС механизми.

Схематично представяне на сагиталния участък на мозъка на мишката, показващ критични мозъчни области, контролиращи хомеостазата на глюкозата и периферната чувствителност към инсулин, както и активността на кафявото вещество. Три основни области са подчертани: сърцевината на леглото на stria terminalis (BNST), хипоталамусът и медулата. Хипоталамусът съдържа преоптичната област, паравентрикуларното ядро ​​(PVH), страничната хипоталамусна област (LHA), вентромедиалното ядро ​​на хипоталамуса (VMH, където се намират SF-1-експресиращи неврони) и дорзомедиалното ядро хипоталамус (DMH). и дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса (ARH), където се намират AgRP/NPY и POMC невроните. В каудалната част мозъкът на медулата съдържа ключови области като дорзалния вагусен комплекс (DVC) и ядрото на рафе палидус (RPA). 3V, трета камера; 4V, четвърта камера; fx, fornix; LV, странична камера; Аз, средно височество.

Изображение в пълен размер

Маса в пълен размер

Маса в пълен размер

Извитото ядро ​​на хипоталамуса

И накрая, въпреки че острото активиране на POMC невроните не е било ефективно при въздействие върху метаболизма на глюкозата в тези проучвания, заслужава да се отбележи, че скорошно проучване показва, че хемогенетичното активиране на POMC ARH невроните значително и бързо (в рамките на минути) увеличава НДНТ с няколко градуса 24, демонстрирайки, че POMC ARH невроните поддържат BAT термогенезата. Понастоящем причините, поради които POMC-положителните ARH клетки влияят ефективно на НДНТ, без ясни ефекти върху инсулиновата чувствителност, са неизвестни и ще са необходими бъдещи проучвания, за да се отговори на естеството на това разминаване.

Вентромедиално ядро ​​на хипоталамуса

В друго проучване изследователите използват радиовълни за манипулиране на глюкокинази, експресиращи VMH неврони, предназначени да реагират на електромагнитни полета, и показват, че активирането на VMH неврони значително повишава нивата на кръвната глюкоза и циркулиращия глюкагон и контролира експресията на ключови чернодробни глюконеогенни гени. Докато инхибирането затихва тези реакции 28. Тези открития допълнително подкрепят ролята на VMH в контрола на периферния метаболизъм на глюкозата и авторите описват нова техника, наречена магнитогенетика, която засяга невроналната активност чрез генетично кодиран синтезен протеин между свързващ желязо феритин и чувствително на топлина вещество. йонен канал протеин. Въпреки че тази статия описва метода на дистанционно манипулиране на електрическата активност на невроните при мишки с много ясен резултат 28 и докато редица скорошни статии съобщават за успешното използване на магнитогенетиката, начинът, по който основният оперативен механизъм е биофизично функционален, е неясен и променен на темата на разискването 29 .

За да се гарантира, че силата на полето е достатъчна, за да повлияе на невронната активност, като същевременно позволява оценка на ефекта му върху метаболизма на глюкозата in vivo, мишките трябва да бъдат обезболени в тези проучвания 28. Въпреки че резултатите, получени чрез манипулиране на VMH неврони, се очакваха, дали точният резултат е същият при будни мишки, не може да бъде доказан чрез ограничения на метода, тъй като анестезията може да има свои собствени ефекти върху нервната активност и глюкозната хомеостаза. Следователно е необходимо да се подобри необходимото оборудване за електромагнитни технологии за широкомащабна употреба и за подготовка на сцена за други вълнуващи открития. В допълнение, бъдещите изследвания са поканени да определят точния механизъм на магнитогенетиката.

Въпреки че последните изследвания предоставят богата информация, функционалната подредба на антирегулаторните механизми за гликемичен контрол, засягащи невроцитите, все още трябва да бъде по-добре разбрана и да се надяваме, че електромагнитната енергия ще осигури повече отговори на невроендокринните компоненти и допринасяща архитектура. Докато aBNST се появи като ключов интегриращ глюкорегулаторен възел, трябва да се уточнят подробности за тази система. По-специално, коя низходяща невронна мрежа след aBNST, свързваща я с използването на глюкоза BAT, инсулиновата чувствителност и антирегулаторните отговори, както и точния клетъчен фенотип на aBNST критични неврони, са въпроси, които очевидно изискват допълнително проучване.

Предоптична зона и странична хипоталамусна област

Преоптичната област (PoA) е разположена по средната линия на предния хипоталамус. Той е разположен точно под предната комисия (където нервните снопчета преминават между две полукълба на мозъка) и над оптичната коса (където оптичните нервни влакна от ретините преминават между двете полукълба) (фиг. 2). PoA регулира производството на топлина от НДНТ, процес, който зависи от метаболизма на значителни количества глюкоза и триглицериди 30, 31, 32. Въпреки това, терморегулаторната функция на този регион на мозъка е проучена главно във връзка с треска, която се задвижва от простагландиновата сигнализация в средната преоптична подядра 33 и активира термогенезата на кафявите мазнини чрез нервна пътека, включваща ростралния рафе палидус (Фиг. 2).,

Хирургически или електрически манипулации на LHA неврони са доказали, че контролират приема на храна преди 50 години. Сега знаем, че част от този ефект се обяснява с инхибиторна синаптична инервация от BNST до глутаматергични LHA неврони, което предизвиква ненаситно хранене при мишки, които вече са наситени при оптогенетично манипулиране 34. За разлика от това, при лишени животни инхибирането на това навлизане в LHA потиска храненето34. В допълнение, прогнозите за LHA от AgRP невроните при активиране влошават системната инсулинова чувствителност 14. Понастоящем не е известно дали AgRP ARH → LHA-индуцираните разстройства на инсулиновата чувствителност включват и LHA възбуждащи неврони.

Кафява мастна активност и хора

При хората НДНТ е индиректно корелирана с ИТМ, НДНТ е силно реагираща на излагане на студ и диети, адаптивен отговор, който е намален при пациенти със затлъстяване и наднормено тегло и инсулин 36, 37, 38, 39, 40. Има доказателства, че НДНТ е по-малко ефективен при диабетици 41 и че активирането на НДНТ подобрява хомеостазата на глюкозата в цялото тяло и чувствителността към инсулин 42. Подобни наблюдения подкрепят идеята, че членовете на НДНТ със силно действие могат да бъдат използвани за лечение на затлъстяване и диабет.

Хормонална сигнализация към мозъка и ефекти върху метаболизма на глюкозата

Централната нервна система съдържа висока плътност на рецепторите за бял адипозен хормон лептин (WAT), както и инсулиновите рецептори на панкреатичния хормон. Лептинът и инсулинът действат върху специфични области на мозъка, което от своя страна ще модулира използването и производството на глюкоза в периферната тъкан чрез автономната нервна система. По-специално, вагусният вагус комбинира действието на инсулина в мозъка и черния дроб при контрола на чернодробната глюконеогенеза. На нивото на панкреаса вегетативната нервна система участва в секрецията на панкреатичните хормони. Кафявата мастна тъкан (НДНТ) получава симпатикова инервация, чиято активност контролира директно усвояването на глюкоза в НДНТ. NA, норадреналин.

Изображение в пълен размер

Централното действие на инсулина контролира HGP

Хронично повишеният HGP допринася значително за T2D-свързаната хипергликемия (реф. 51). Следователно разбирането как черният дроб не реагира на инсулин и на еферентни сигнали от ЦНС при регулирането на този процес е много важно.

В допълнение, хипоталамусното действие на инсулина намалява разграждането на липидите (липолиза) и насърчава синтеза на мастни киселини и триглицериди (липогенеза) в адипоцитите чрез намаляване на симпатиковия тонус до бяла мастна тъкан 55. По този начин, в допълнение към директния ефект на инсулина върху адипоцитите и инсулиновото действие в ARH за инхибиране на HGP, потискането на липолизата в резултат на инсулиновата сигнализация в мозъка може да представлява допълнителен механизъм за централен контрол на метаболизма на глюкозата, тъй като инхибирането на липолизата ограничава доставка на глицерол и неестерифицирани мастни киселини от бяла мазнина, които служат като субстрати за HGP.

Експериментите, насочени към очертаване на механизмите, чрез които глюкагонът инхибира HGP, са необходими за допълнително изясняване на действието на глюкагона в мозъка и биха могли да проправят пътя към новите стратегии за лечение. Мономерен пептиден конюгат между глюкагон, GLP-1 и GIP (глюкозозависим инсулинотропен полипептид), който действа като агонист на всеки рецептор значително подобрява метаболитния и гликемичния контрол при затлъстели и диабетни гризачи 64. Съдейки по въздействието му върху физиологията на цялото животно (увеличен разход на енергия, намален прием на калории и по-добър гликемичен контрол), разумно е да се вярва, че тройният агонист упражнява някои от ключовите си функции, действайки върху мозъка. Дали метаболитният резултат от такова лечение с триагонист се дължи на сигналните ефекти в ЦНС и дали активирането на сигнализирането на глюкагон в хипоталамуса от полиагониста противодейства на периферните ефекти на глюкагона върху HGP са въпроси, които заслужават допълнителни проучвания.

И накрая, важно ли е да се проучи дали данните при гризачите за централното действие на глюкагона, с цел ограничаване на собствените му ефекти върху черния дроб, са и за хората.

За мишки и мъже: IR сигнализация в човешкия мозък

Централно сигнализиране за лептин и системен метаболизъм на глюкозата

Централен контрол на функцията на панкреатичните островчета

Най-новите резултати, получени чрез комбинация от експерименти за наблюдение на невроните и функционални интервенции, фокусирани върху различни хипоталамусни ядра, осигуриха нови прозрения за инервацията на панкреаса и неговия ефект върху метаболизма на глюкозата 78. Обратното наблюдение на сайтовете на ЦНС, инервиращи панкреаса, дава доказателство, че експресиращите глюкокиназа неврони в ARH изпращат сигнали към тази тъкан чрез множество синапси 78 Функционалното инхибиране на глюкозното усещане при ARH намалява секрецията на инсулин и води до непоносимост към глюкоза, демонстрирайки причинно-следствена връзка между инервацията и секреторната функция на панкреаса 78. Тъй като интервенцията не е насочена към конкретна подгрупа неврони в ARH, идентичността на невроните, регулиращи функцията на панкреаса, остава неизвестна. Известно е, че POMC и AgRP невроните променят тяхната възбудимост, за да променят извънклетъчните концентрации на глюкоза в електрофизиологични проучвания. POMC невроните се възбуждат от глюкоза, задвижвани от затварянето на K ATP каналите. Когато POMC невроните загубят способността да усещат глюкоза, чрез генетично инхибиране на АТР-медиирано затваряне на K ATP канали или увреждане от HFD, глюкозният толеранс е нарушен 79. Въпреки това, дали наблюдаваният ефект е резултат от неправилно регулиране на секрецията на инсулин, остава неясно към настоящия момент.

Затлъстяването нарушава контрола на ЦНС върху метаболизма на периферната глюкоза

Въпреки съществуването на механизми, осигуряващи остра защита на невроналните функции, степента на излагане на мазни храни е знаменател на степента на хипоталамусно възпаление, тъй като продължителното HFD хранене причинява лептинова и инсулинова резистентност и нарушения на периферната глюкозна хомеостаза. Невронални клетки, различни от астроцитите и имунните клетки, свързани с мозъчните кръвоносни съдове, също участват за тази цел, както е описано по-горе. Данните сочат, че наситените мазнини могат да се усещат предимно от хипоталамусна, интрапаренхимна микроглия 94. Активирането на възпалителния M1 цитокинов отговор на натрупването на наситени мастни киселини в микроглията може да проправи пътя за хипоталамусен невронален стрес и да намали чувствителността към лептин, което от своя страна може да намали периферната чувствителност към инсулин. Поради това разбирането на патомеханизмите, индуцирани от индуцирано от диетата невровъзпаление, е от голямо значение в областта на метаболизма, тъй като има последици за нашето разбиране на затлъстяването и инсулиновата резистентност, както и за по-доброто разбиране на неврологичните усложнения като невропатия, когнитивна дисфункция и удар. свързани с диабет.

Бъдещи посоки

Необходимо е също така да се определят нови регулатори на ключови глюкорегулаторни невронални популации, които могат да доведат до иновативни терапии. Например, последните публикации идентифицират пуринергичен рецептор 6 (P2Y6) като нов регулатор на активността на AgRP невроните и допълнително разкриват, че селективното отмяна на P2Y6 сигнализирането в AgRP невроните облекчава свързаната със затлъстяването инсулинова резистентност 96. Ще бъдат необходими транслационни проучвания, за да се потвърди дали антагонизмът на P2Y6 е фармацевтично лечение за диабет. И накрая, тъй като неуспехът на потискането на HGP или нарушената инсулинова чувствителност и непоносимостта към глюкоза могат да се развият в резултат на централна хормонална резистентност, особено при централно възпаление, трябва да продължат усилията за определяне на вътреклетъчни пътища, които са променени при затлъстяване и дали нормализирането на техните функции ще спасителна енергия и метаболизъм на глюкозата. В идеалния случай това знание ще улесни разработването на нови фармацевтични интервенции за лечение на затлъстяване и диабет. Такива открития се очаква да предоставят нашето разбиране за механизмите на невроналния контрол на инсулиновата чувствителност в тялото и метаболизма на глюкозата.

Повече информация

Как да цитирам тази статия: Ruud, J. et al. Невронален контрол на периферната инсулинова чувствителност и метаболизма на глюкозата. Нат. Общ. 8, 15259 doi: 10, 1038/ncomms 15259 (2017).

Забележка на издателя: Springer Nature остава неутрален от претенциите за юрисдикция в публикувани карти и институционални асоциации.

Коментари

Изпращайки коментар, вие се съгласявате да спазвате нашите Общи условия и насоки на общността. Ако откриете нещо обидно или несъвместимо с нашите условия или насоки, означете го като неподходящо.