Неспецифично чревно възпаление: причини за загуба на отговора на пациентите към биологична терапия

Резюме:

Неспецифичното чревно възпаление е едно от автоимунните заболявания на стомашно-чревния тракт, което се характеризира с хронично възпаление. Смята се, че патогенезата включва комбинация от имунологични, микробиологични и генетични фактори, като околната среда също играе основна роля. Честотата на това заболяване непрекъснато нараства и конвенционалната терапия не е достатъчно ефективна, така че лекарствата, наречени биологична терапия, започнаха да се прилагат на практика. Те, за разлика от конвенционалните терапевтични средства, не действат системно, а са насочени срещу специфични цитокини, които участват в възпалителните процеси. Биологичното лечение е ефективна стратегия при лечението на няколко автоимунни заболявания, което позволява да се предизвика и поддържа ремисия на заболяването, а също така значително да се подобри качеството на живот на пациентите с болестта на Crohn и улцерозен колит. Определен процент от пациентите обаче изобщо не реагират или губят отговора си към този тип лечение с течение на времето. Тази работа предоставя кратък преглед на причините, поради които може да има загуба на отговор на биологична терапия, по-специално на анти-TNF терапия.

причинява

Ключови думи: биологично лечение, единични нуклеотидни полиморфизми, неспецифично чревно възпаление, загуба на отговор на анти-TNF-α лечение, TNF-α

* Всички таблици, графики и фигури, които са част от статията, могат да бъдат намерени в прикачения PDF файл в края на изследването.

Въведение

Възпалителното заболяване на червата (IBD) е автоимунно заболяване, което принадлежи към групата на идиопатичните чревни възпаления и включва 2 форми: болест на Crohn (CD) и улцерозен колит (UC). CD засяга която и да е част от стомашно-чревния тракт, докато при UC са засегнати само дебелото черво и ректалната област. И двете заболявания представляват сериозен медицински проблем с нарастваща честота в световен мащаб (1) (снимка 1).

Симптомите на пациенти с IBD включват диария, коремна болка, кървави изпражнения и повръщане. Нарушения на чревната епителна бариера и микробна дисбиоза са наблюдавани при много (3). Понастоящем болестта не се лекува, но терапията се състои в лечение на симптомите, за да се предизвика и впоследствие да се поддържа състояние на ремисия и по този начин да се подобри качеството на живот на пациента. Използва се комбинация от различни лекарства, особено аминосалицилати, имуномодулиращи вещества и кортикостероиди, а в много случаи са необходими антибиотици или операция.

Споменатите медикаменти имат системен ефект и имат различни недостатъци, като продължително начало на противовъзпалителен ефект или сериозни странични ефекти. Въз основа на тези открития е разработена биологична терапия, чиито вещества действат локално и специфично инхибират молекулите, които участват в възпалителните процеси. Те включват, по-специално, одобрени терапии срещу TNF (фактор на туморна некроза), но също и вещества, които блокират, например, интегрини (натализумаб, ведолизумаб) или интерлевкини IL - (12/23) (устекинумаб). Въпреки че са ефективни лекарства, има немалко пациенти, които изобщо не реагират на това лечение или губят отговора си по време на лечението (4,5). Ето защо е необходимо и интересно да се установи какви специфични генетични промени съществуват между пациенти, които имат положителен отговор на тази терапия и тези, които показват загуба на отговор.

Анти-TNF-алфа биологично лечение

Въз основа на констатациите от големи асоциативни проучвания (GWAS), които се занимават с идентифициране на рискови локуси за възпалителни заболявания на червата, беше възможно да се идентифицират биологични пътища и нарушения в специфични гени, свързани с възпалителния процес (6). Това направи възможно създаването на лекарства, които специфично инхибират специфични молекули. Една такава молекула е провъзпалителният цитокин TNF. Известно е, че TNF стимулира възпалителния отговор при различни заболявания, включително ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, CD, UC и псориазис, и е доказано, че симптомите на тези нарушения се подобряват при лечение с инхибитори на TNF.

В момента в биологичната терапия за лечение на IBD се използват четири анти-TNF молекули: инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол и голимумаб (7,8). (снимка 2). Механизмът на действие на анти-TNF протича по два различни начина. Първият механизъм действа чрез индуциране на Т-клетъчна апоптоза. Този механизъм на действие е общ за инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаб (26). Във втори механизъм, анти-TNF се свързва с трансмембранния TNF, където Fc частта на антитялото се разпознава от Fc рецептори, открити върху моноцити. Този механизъм е специфичен за анти-TNF молекули, които съдържат Fc област, което прави невъзможно за certolizumab (27).

Загуба на отговор на биологична терапия

Антагонистите на TNF-α са ефективни лекарства, които подобряват качеството на живот на пациентите с IBD, намаляват броя на операциите и хоспитализациите. Независимо от това, приблизително 10-30% от пациентите не реагират на индукционна терапия (първична загуба на отговор) и 23-46% губят отговор по време на лечението (вторична загуба на отговор) (4,5). При лечението на пациенти с IBD е важно да се определи дали причината за неуспех на лечението е първична или вторична загуба на отговор, за да може да се избере различна форма на терапия и да се оптимизира положителен клиничен отговор.

Първична и вторична загуба на отговор

Според клиничната дефиниция първичната неотговорност (PNR) към анти-TNF-α лечение се определя като недостатъчно подобрение на клиничните признаци и симптоми след индукционно лечение (12). Вторичната загуба на отговор (LOR) описва пациенти, които са отговорили на лечението по време на фазата на индукция, но впоследствие са загубили отговор по време на фазата на поддържане или отговорът им е намален или краткотраен (13).

Механизмите, свързани с PNR и LOR за лечение срещу TNF при IBD, все още не са напълно разбрани и описани, но се смята, че основните причини за загубата на отговор на лечението включват: фармакокинетична и фармакодинамична недостатъчност, имуногенност, режим на дозиране по време на лечението а причината може да бъде и характеристиките на самото заболяване (фенотип, местоположение на заболяването, тежест на заболяването) (14).

Фармакокинетична недостатъчност

Фармакокинетиката е процес, който описва реакцията на организма към лекарството. Той следи освобождаването от лекарствената форма, абсорбцията, разпределението, химичните промени, метаболизма и пътя на екскреция от тялото (15). Фармакокинетичната недостатъчност води до намалени нива на лекарството или пълно изчезване на антителата. Всъщност при такъв провал се получава ускорен неимунен клирънс на лекарството чрез системното кръвообращение в тъканта. Неимунният клирънс може да бъде причинен и от изтичане на лекарството през лигавицата в улцерираната част на лигавицата, което от своя страна води до значителна загуба на електролити и протеини, включително анти-TNF (16,17).

Фармакодинамична недостатъчност

Фармакодинамиката се занимава с ефекта на лекарството върху организма и следи биохимичните, физиологичните и молекулярните ефекти върху тялото, механизма на действие, връзката между концентрацията и ефекта и страничните ефекти (18,19). При пациенти с IBD фармакодинамичната недостатъчност се характеризира като липса на подобрение на симптомите поради прехода на заболяването към път, който не се контролира от TNF. Въпреки че плазмената концентрация на лекарството е достатъчна, не се образуват антитела и лечението няма клиничен ефект. След това анти-TNF агенти, като анти-интегринови антитела, които след това блокират адхезията на левкоцитите към капилярната стена, са ефективни при лечение (14).

Имуногенност

Имуногенността е способността на веществото (като антиген) да предизвика имунен отговор в живия организъм. В случай на неуспех поради имуногенност се откриват висока концентрация на анти-лекарствени антитела и нулева концентрация на лекарството, а фармакотерапията остава неповлияваща се. В този случай е необходима смяна на лекарството. Загубата на отговор на инхибитори на TNF поради образуването на неутрализиращи антитела към лекарството и субтерапевтичните концентрации на лекарството е основен проблем при лечението на пациенти с IBD и възниква както при първична, така и при вторична загуба на отговор (20).

Генетичен фон на биологичната терапия

Известно е, че генетичните варианти на гена TPMT влияят върху ефикасността на имуномодулаторните лекарства, по-специално азатиоприн. Пациентите, носещи специфични варианти на този ген, са разделени на бавни, междинни и бързи метаболизатори, които им пречат да реагират на лечението или имат сериозни странични ефекти с този тип лекарства (21). Следователно, генотипът на този ген също се изследва преди разгръщането на тиопурин. Смята се, че генетичният фон на пациентите може също да повлияе на отговорите на отделните пациенти към биологична терапия. Няколко проучвания са изследвали генетичния фон на биологичната терапия и възпалителните пътища, свързани с IBD и водещи до експресия на TNF (22). Идентифицирани са полиморфизми, които са свързани със загуба на отговор, но също така и такива, които имат благоприятен ефект в отговор на лечението. Чрез идентифициране на полиморфизмите и техните биологични ефекти е възможно да се определи кои пациенти ще се възползват от лечението с агента и, обратно, кой ще се нуждае от различен тип лекарство. Понастоящем идентифицирането на такива полиморфизми и идентифицирането на техните функционални ефекти са в процес на проучване и на практика тези гени все още не са изследвани.

Еднонуклеотидни полиморфизми, свързани с отговора на анти-TNF терапия

В досегашни проучвания са идентифицирани няколко единични нуклеотидни полиморфизми (SNP), които влияят върху отговора на пациентите на анти-TNF терапия. Предоставено е обобщение на тези полиморфизми, заедно с локализация в генома, с вариантно обозначение, малка честота на алела и биологичен ефект. в таблици 1 и 2.

В наличната литература за изучаване на отговорите на пациентите с IBD към лечение с инхибитори на TNF-α успяхме да открием 30 полиморфизма, които бяха свързани с отрицателен или положителен отговор на анти-TNF лечение. По-конкретно, 17 от тях са свързани със загуба на отговор, 16 показват положителен отговор и 3 полиморфизми са открити и в двете групи, т.е. те показват както положителен, така и отрицателен отговор на биологична терапия.

Тези проучвания и техните резултати показват, че полиморфизмите, свързани с висока активност, например, на TLR5 при пациенти с CD, както и полиморфизмите, причиняващи високи нива на IL-12 и IL-18 при пациенти с UC, са свързани със загуба на отговор на биологични терапия. От друга страна, полиморфизмите в гените, участващи в регулацията на NF-κB пътя (NFKBIA), TNF-α сигналния път (TNFRSF1A) и други цитокинови пътища (IL18 и JAK2) са свързани с положителен отговор на анти- TNF терапия (25).

Например, във връзка с положителен отговор на биологична терапия при пациенти с CD, са идентифицирани седем SNP (rs3804099, rs1816702, rs11465996, rs4149570, rs2430561 (23), rs187238, rs12343867 (25)) (табuľka 2), но полиморфизми, свързани с отрицателен отговор на биологична терапия, също са идентифицирани при пациенти с CD, а именно rs352139 (23), rs5744174 (24), rs8126756 (25) (Таблица 1).

Полиморфизмите rs4848306, rs10499563 (23), rs696 (25) отново показаха положителен отговор при пациенти с UC (Таблица 2), няма други 12 идентифицирани полиморфизми rs4696480, rs4251961, rs2569190, rs11465996, rs6927172, rs2275913 (23), rs4612666, rs1554973, rs11938228 (25), rs2234711, rs17250122502 с rs17 (Маса 1).

Общо полиморфизми rs187084, rs3804099, rs11465996, rs7222094, rs4149570, rs4848306, rs10499563, rs2430561 (23), rs19453267 (rs 25463267) (тabuľkа 2).

И обратно, във връзка с отрицателен отговор на биологична терапия при пациенти с IBD, са идентифицирани следните 7 полиморфизма: rs352139, rs1554973, rs6927172, rs361525, rs2275913 (23), rs4612666, rs4251961 (25) (тabuľkа 1).

Полиморфизмът rs5030728 е интересен с това, че в зависимост от тествания модел (доминиращ, рецесивен, хомозиготен, хетерозиготен) и в комбинация с вида на заболяването (IBD, CD, UC), той е свързан, от една страна, с положителен отговор на лечение и от друга страна със загуба на отговор (23.25) (Таблица 1, Таблица 2).

Заключение

Загубата на отговор на биологична терапия при пациенти с IBD, но също така и с други автоимунни заболявания, възниква по различни причини. Доказано е също така, че наличието на специфични SNP при пациенти може значително да повлияе отговорите на терапията. Чрез изследване на генетичния фон на биологичната терапия досега са идентифицирани няколко полиморфизма, които са свързани със загуба на отговор, но също така и такива, които имат благоприятен ефект върху пациенти с IBD. Тези SNP могат да се използват, за да се определи кои пациенти ще се възползват от лечението с агента и, обратно, кой ще се нуждае от различен тип лекарство. Идентифицирането на полиморфизмите е важно не само за анти-TNF терапията, но и за всякакви други терапии и, разбира се, при определяне на риска и предразположението към различни заболявания, особено днес, когато геномната медицина се стреми да постигне персонализирана медицина.