Новороденихемохроматотносноза (NH) е клинично състояние, при което се развива тежко чернодробно чернодробно заболяване, придружено от екстрахепатална сидероза. Почти всички случаи на NH се дължат на увреждане на черния дроб на плода, причинено от гестационно алоимунно чернодробно заболяване (накратко GALD).

неонатална

В GALD жената е изложена на фетален антиген, който тя не разпознава като „свой собствен“. В отговор на феталния антиген тялото на жената започва да произвежда антитела срещу имуноглобулин G (IgG), които се борят с феталните хепатоцити. Тези антитела се свързват с феталния чернодробен антиген и активират крайната фаза на каскадата на комплемента, което води до увреждане на хепатоцитите и смърт. GALD може да причини вродена цироза или остра чернодробна недостатъчност, която може или не може да бъде придружена от прекомерно съхранение на желязо в тъканите и сидероза.

Тъй като NH е често срещано при братя и сестри, първоначално е класифициран като част от група наследствени нарушения на хемохроматозата. Но знанията, придобити през десетилетията, по-скоро доведоха до заключението, че самата NH не е болест, а последица от увреждане на черния дроб на плода. Така започнало търсенето на наследствено чернодробно заболяване, което може да произведе NH фенотипа. През 2010 г. изследванията показват, че в случаите на NH черният дроб показва признаци на медиирано от комплемента увреждане на хепатоцитите, което трябва да бъде инициирано чрез свързване на IgG антитяло с фетални хепатоцити при тези обстоятелства. Тази констатация доведе до презумпцията, че гестационното алоимунно чернодробно заболяване (GALD) е причина за увреждане на черния дроб на плода, което води до почти всички случаи на NH. И тази констатация също доведе до заключението, че въпреки че NH е вродена и фамилна, тя не е наследствена.

GALD и NH не са синоними: GALD е заболяване или разстройство, причиняващо тежко чернодробно увреждане на плода, докато NH е фенотипна експресия при новородено, причинено от тежко увреждане на черния дроб по време на пренаталното развитие, най-често гестационно алоимунно чернодробно заболяване. В допълнение, GALD може да причини чернодробно заболяване, което не е придружено от прекомерно съхранение на желязо в тъканите, включително остра чернодробна и новородена чернодробна недостатъчност. Следователно, GALD изглежда е спектър от заболявания с NH като често срещан, но не и единствен фенотип. Откриването на алоимунната етиология на новородената хемохроматоза повлия на подходите за нейната диагностика, лечение и профилактика.

Първоначално NH е описан като наследствено нарушение на метаболизма на желязото. Установено е, че децата с NH са циротични, което увеличава подозрението за вътрематочно увреждане на черния дроб. Доскоро обаче причината за подобни щети остава загадка. Тъй като това разстройство често засяга братя и сестри, се предполага, че е генетична грешка. Интензивните изследвания обаче не потвърждават никакъв генен локус. Хипотезата, че причината за заболяването е генетично заболяване, също беше опровергана чрез повтарящ се модел. Жената може да има няколко незасегнати деца, преди да се роди нейното дете с увреждане. След като се роди едно дете с увреждане, вероятността всяко друго дете да бъде засегнато е 90%. NH ще се появи в потомството на майка от друг баща, но не и в потомството на баща от друга майка. Жените, страдащи от неонатална хемохроматоза, могат да раждат здрави незасегнати деца. И така NH изглеждаше вродена и фамилна, но не наследствена. Този итеративен модел доведе до хипотезата, че NH се причинява от алоимунно разстройство на майката, предадено на плода.

КЛИНИЧНИТова е НАЛЕЗИ

GALD може да се появи по всяко време от 18-та седмица на бременността до 3 месеца след раждането. При повечето новородени черният дроб се проваля в рамките на часове след раждането. NH е една от най-честите причини за чернодробна недостатъчност в неонаталния период. Децата с GALD се характеризират с хипогликемия, нарушения на коагулацията, хипоалбуминемия, жълтеница и често са оточни. Те могат да имат бъбречна недостатъчност и намалена екскреция на урина.

По време на бременност често се наблюдават бавен вътрематочен растеж и развитие на плода, олигохидрамниоза и преждевременно раждане. В редки случаи може да отнеме няколко дни до седмици, за да се покаже чернодробното заболяване. Спектърът на тежестта на заболяването може да варира значително в отделни случаи, от състояния на остра чернодробна недостатъчност до състояния без клинични признаци, въпреки че детето е засегнато от болестта. Болните бебета могат да имат различни клинични прояви; единият от тях може да има тежки прояви на заболяването, докато другият ще бъде асимптоматичен или със само минимални симптоми. Интересното е, че при деца с NH, ултразвуковото изследване показва постоянна проходимост на пъпната и долната куха вена. От клинична гледна точка все още не можем да определим точното значение на това откритие.

Лабораторните изследвания разкриват изразена хипербилирубинемия (билирубин над 30 mg/dl) с увеличени пропорции на конюгиран и неконюгиран билирубин. Аминотрансферазите рядко надвишават 100 IU/l, докато нивата на алфапротеин са много високи (100 000 - 600 000 ng/ml). Тестовете за ниво на желязо разкриват високи нива на серумен феритин (> 800 ng/ml), ниски нива на трансферин и високо насищане с желязо. Нивата на серумен феритин са чувствителен индикатор за NH, но не са достатъчно специфични, тъй като много други чернодробни заболявания показват подобни нива.

GALD (и GALD-NH) трябва да бъде в началото на списъка на възможните причини за остра чернодробна недостатъчност при новородени. Други процеси, които могат да причинят неонатална чернодробна недостатъчност, включват митохондриални заболявания, нарушения на синтеза на жлъчни киселини, тирозинемия, хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, мутации на гена ABCB11, наследствена галактоземия, наследствена непоносимост към фруктоза и различни инфекции.

От клинична гледна точка децата с NH са уникални по това, че показват признаци на пренатално увреждане и чернодробна недостатъчност на новороденото. Те имат екстремно нарушение на кръвосъсирването и също имат ниски серумни нива на аминотрансфераза (за разлика от бебета с остра чернодробна недостатъчност, причинена от вируса, които имат изключително високи серумни нива на аминотрансфераза). Дете с GALD-NH може да диагностицира неправилно тирозинемия поради повишени нива на тирозин, но те нямат сукцинилацетон в урината си. Децата с NH могат също да бъдат диагностицирани погрешно като нарушен синтез на жлъчна киселина, въпреки че масспектрометрията в техния серум и урина не потвърждава наличието на класически модел на жлъчните метаболити. Бебетата с GALD-NH също не трябва да имат значително повишени нива на лактат, както е типично за бебета с митохондриални аномалии.

ДИАГНОСТИКА

Подозрението за GALD трябва да се изследва при кърмачета, които развиват чернодробно заболяване преди или непосредствено след раждането. Също така трябва да се проверява в случай на раждане на мъртвородено дете без предварително указание, неонатална фетална смърт или неонатална смърт малко след раждането. Вероятно много случаи на GALD никога не са били правилно диагностицирани. В случай на мъртво раждане или неонатална фетална смърт, специалистите рядко обмислят възможността GALD да е причина за смъртта. Може да бъде подобно при деца, родени живи и при които специалистите могат да объркат симптомите на чернодробна недостатъчност с общия сепсис. Лекарите също могат да имат затруднения при диагностицирането на NH поради недостатъчно медицинско оборудване. Глобалните познания за това разстройство и неговата широка гама от прояви могат да помогнат за увеличаване на броя на точно диагностицираните случаи.

Диагнозата на NH зависи от диагнозата екстрахепатална сидероза: състоянието се определя от едновременната поява и на двете диагнози - тежко чернодробно заболяване и екстрахепатална сидероза. Сидерозата сама по себе си не е показание, тъй като нормалният черен дроб на новороденото може да съдържа значителни количества желязо (но опитен патолог ще разпознае количествената му разлика). В допълнение, патологичната чернодробна сидероза може да бъде придружена от няколко други чернодробни заболявания при новородени. Досега не е било възможно да се определи стойност на съдържанието на желязо в черния дроб, която ясно да различава NH от другите причини за излишното съхранение на желязо в новородените тъкани. В същото време отсъствието на чернодробна сидероза не изключва автоматично NH, тъй като някои деца с GALD могат да страдат от остри увреждания без повишено съхранение на желязо в тъканите, а други случаи на GALD са свързани с пълно унищожаване на хепатоцитите, което изключва чернодробната сидероза .

Екстрахепаталната сидероза при живи кърмачета се проявява чрез оцветяване с желязо (пруско синьо, перлено оцветяване) в тъкани, засегнати от сидероза или ядрено-магнитен резонанс (ЯМР). Железосъдържащата жлезиста тъкан се получава най-лесно чрез биопсия на устната лигавица. Операцията е минимално инвазивна и ако се извърши от компетентен орален хирург, не очакваме усложнения. Кървенето, което може потенциално да се влоши от намаленото съсирване на кръвта, може да се контролира с местни мерки и не представлява сериозен риск. Също така не е необходимо да се прилага предварително замразена прясна плазма или рекомбинантен фактор VII. Необходимо е да се вземе проба, която съдържа субмукозните жлези. ЯМР с време за релаксация Т2 може да се използва и при диагностицирането на сидероза, тъй като съдържащата желязо тъкан има различна магнитна чувствителност от нормалната тъкан, особено тъкан в черния дроб и панкреаса. Въпреки че не са провеждани официални изследвания, според нашия опит и двете процедури - строга орална биопсия или T2 ЯМР - могат да бъдат използвани за демонстриране на необичайно съдържание на желязо в тъканите в 60% от случаите, при които NH е открита чрез аутопсия. Заедно те имат чувствителност близо до 80%.

ЛЕЧЕНИЕ

Литературата предполага, че прогнозата за случаи на тежка NH без намеса е много лоша. В миналото при лечението се използва коктейл от антиоксиданти и железен хелат, тъй като се основава на предположението, че това е вторично увреждане на черния дроб вследствие на окислително увреждане, причинено от повишени нива на желязо. Степента на оцеляване при този режим е била незначителна и е била само 10-20%. След констатацията, че NH се причинява от GALD, започва нов режим на лечение с използване на двойна трансфузионна комбинация за отстраняване на съществуващо реактивно антитяло, последвано от незабавно интравенозно приложение на повишена доза имуноглобулин (IVIG) (1 g/kg), която блокира антитялото -индуцирано активиране на комплемента. Публикуваният опит с този режим на лечение показва значително подобрение в процентите на преживяемост в сравнение с предишни статистически данни. От 16 лекувани бебета, 12 пациенти (75%) са оцелели без чернодробна трансплантация в сравнение със 17% от пациентите от предишни статистически данни (P