Карнитинът е от съществено значение за енергийния метаболизъм, той позволява навлизането на дълговерижни мастни киселини в митохондриите и последващото им окисляване. По този начин той е доставчик на енергия за скелетните мускули и миокарда. Основният източник на карнитин е диетата (месо и млечни продукти), само 25% от карнитина се образува в организма. Нарушенията на метаболизма на карнитина могат да бъдат първични (генетично обусловени) и вторични (придобити). Вродените дефицити в метаболизма на карнитин са редки заболявания, но при децата още в ранна детска възраст те могат да представляват риск от сериозни, дори животозастрашаващи ситуации (хипогликемия и др.). Придобитият дефицит на карнитин може да бъде свързан с обща слабост, умора и адинамия.
Етиология
Нарушенията на метаболизма на карнитина включват по-специално неговия дефицит.
Дефицит на карнитин (според MKCH10 принадлежи към групата на заболяванията: E71.3 Нарушения на метаболизма на мастните киселини) е метаболитно състояние, при което концентрациите на карнитин в плазмата и/или тъканите са по-ниски от нивата, необходими за нормалната функция на тялото. Биологичните ефекти на ниските нива на карнитин може да не са клинично значими, те ще станат очевидни само ако неговите нива спаднат под 10-20% от нормалните. Недостигът на карнитин се проявява във функцията на мускулите, черния дроб, бъбреците или ЦНС. Най-честите клинични прояви на дефицит на карнитин са многократните атаки на т.нар хипокетична хипогликемия, която може да бъде причинена от глад, възпалително заболяване или стрес. Въпреки това, тя може да се прояви като хепатопатия, метаболитна кардиомиопатия или енцефалопатия. Преглед на причините за дефицит на карнитин е в табл. не. 1.
Първичен дефицит на карнитин е генетично заболяване, причинено най-често от:
- дефицит на карнитин транспортер в плазмената мембрана (карнитин палмитоилтрансфераза, CPT),
- дефицит карнитин/ацилкарнитин транслоказа (CACT), неговата роля не е точно изяснена, тя служи за отстраняване на излишния ацетил КоА,
- дефицит късоверижни (SCAD), средни (MCAD) или дълги (LCHAD) мастни киселини ацил-КоА дехидрогенази,
- дефект на поглъщане на карнитин (дефицит на поглъщане на карнитин CUD) или повишеното му разграждане/отделяне с урината, което води до системен дефицит на карнитин.
Честота на дефицит на генетично дефицитен карнитин транспортер е 1 на 40 000 новородени в Япония, 1 на 140 000 в САЩ, 1 на 15 500 в Обединеното кралство и 1 на 300 новородени на Фарьорските острови. Разпространението на 10 наследствени метаболитни нарушения (DMP) на аминокиселинен метаболизъм, органични киселини, бета-окисление на мастни киселини и карнитинови нарушения, които могат да бъдат открити при неонатален скрининг (NS), е относително високо в Словакия 1: 1 549, в ромската етническа група е с около 300% по-висока (1: 931; Dluholucký и Knapková, inVitro 4/2016). От 1 януари 2013 г. чрез тандемна масова спектрометрия (LC-MS/MS) в Словакия в Центъра за скрининг на новородени (SCN) на Словашката република в Банска Бистрица са изследвани следните наследствени метаболитни нарушения на окислението на мастните киселини и карнитин:
- MCAD - Средноверижен дефицит на ацил-КоА дехидрогеназа на MK,
- VLCAD - много дълъг верижен дефицит на ацил-КоА дехидрогеназа MK,
- LCHAD - дълговерижен дефицит на 3OH ацил КоА дехидрогеназа MK,
- CPT I - дефицит на карнитин палмитоилтрансфераза I.,
- CPT II - дефицит на карнитин палмитоилтрансфераза II.,
- CACT - дефицит на карнитин ацилкарнитин транслоказа.
В периода на 2013 - 2017 г. са изследвани общо 281 394 новородени, честотата на отделните форми на дефицит е в Tab. не. 2. Честотата на нарушенията на метаболизма на карнитин е 1: 731 живородени (данни на проф. Dluholucký, SCN SR Banská Bystrica).
Система за карнитин палмитоилтрансфераза (CPT) Състои се от два отделни протеина, разположени във външната (CPT1) и вътрешната (CPT2) митохондриална мембрана. Докато CPT2 е повсеместен протеин, доказано е, че има три тъканно-специфични изоформи на CPT1:
- черен дроб (A),
- мускул (B),
- мозък (C).
Липсата на вътреклетъчен карнитин уврежда навлизането на дълговерижни мастни киселини в митохондриите. В резултат на това дълговерижните мастни киселини не са налични за бета-окисляване и производство на енергия и за производството на кетонни тела (които се използват от мозъка като енергиен източник) и глюконеогенезата в черния дроб също е нарушена.
При дефицит на ензим CPT1 е типична констатация за повишено съотношение C0/(C16 + C18) и повишено съотношение (C16 + C18: 1)/C2. Тъй като дълговерижните мастни киселини не могат да бъдат транспортирани до митохондриите, естерите на дългите мастни киселини се натрупват вътреклетъчно в цитозола, ацил-КоА се свързва и бета мастните киселини се бета-окисляват. Това се проявява по-специално от недостатъчно производство на енергия по време на глад и повишени енергийни нужди (треска, стрес). Клинично се проявява около 5-тата година от живота като многократни атаки на т.нар Рейеподобни епизоди (хепатоцеребро-бъбречна недостатъчност). По-рядко по време на остър пристъп могат да присъстват нарушения на сърдечната контрактилитет, кардиомегалия и аритмии или сърдечна стеатоза. Остра мастна чернодробна бременност (синдром на AFLP) се съобщава при някои майки на деца с дефицит на CPT 1.
Дефицит на карнитин ацилкарнитин транслоказа (CACT)
Находката при неонатален скрининг е повишен палмитоилкарнитин (С16) и повишено съотношение (С16 + С18: 1)/С2. При транслоказен дефицит дългите ацилкарнитини не могат да бъдат транспортирани до митохондриите и са на разположение за бета-окисление на мастни киселини. Тялото не е в състояние да реагира на повишената нужда от производство на енергия от мастни киселини по време на глад или повишени енергийни нужди (треска, стрес). Неонатална форма на дефицит на CACT се проявява като некротична хепатопатия с хиперамонемия, хипотония и кардиомиопатия с аритмии. По-късна (инфантилна) форма се проявява по-късно в детска възраст с хипогликемия без кардиомиопатия. Нелекуваното заболяване означава висок риск от преждевременна смъртност, но не е ясно дали лечението при ранни пациенти също ще подобри клиничния ход на заболяването.
Други заболявания, които се проявяват като дефицит на карнитин, включват следното. Дефицит на ацил-КоА дехидрогеназа на мастни киселини с къса верига (SCAD), при които се срещат ниски концентрации на карнитин, повишени нива на специфичния биомаркер С4-ацилкарнитин и етилмалонова киселина. Клинично се проявява в ранна детска възраст като остра ацидоза с мускулна слабост, а втората "възрастна" форма на заболяването се проявява в средна възраст като миопатия за "съхранение на липиди". Проявата се проявява след големи физически натоварвания, по време на глад или при продължителни инфекциозни заболявания или след хранене с диета, богата на мазнини. Описана е повишена честота на SCAD при словашкото население (1: 100 при ромското население, докато само 1: 9 745 при не-ромското население). От резултатите от скрининга на SCN SR в BB през годините 2013 - 2016, от 62 пациенти с потвърдена диагноза SCAD, повече от 80% са роми (Lisyová et al., 2018, Dluholucký and Knapková, 2017). В периода 2013-2017 г. са открити общо 285 пациенти с SCAD (Dluholucký - непубликувани данни от CSN SR и DFN BB).
Дефицит на ацил-КоА дехидрогеназа на мастна киселина със средна верига (MCAD)
Този дефицит се проявява по време на продължително гладуване и/или по време на периоди на повишени енергийни нужди (операция, треска, стрес), когато производството на енергия до голяма степен зависи от метаболизма на мазнините. Мастните киселини и техните потенциално токсични производни се натрупват поради дефект в един от митохондриалните ензими и недостатъчно производство на алтернативни енергийни източници. С този DMP диетата и мерки като осигуряване на достатъчно глюкоза и въглехидрати, когато има повишени енергийни нужди (по време на често срещани респираторни инфекции, трескави заболявания и др.) Са важни. Преди въвеждането на скрининга на DMP, в Словакия е описан случай на 15-месечно момче от ромски произход, при което заболяването се проявява по време на респираторна инфекция с тежка хипогликемия, нисък карнитин, загуба на съзнание, епи-гърчове, повишени аминотрансферази и намален свободен карнитин. ДНК анализът потвърди мутацията K329E (G985) в гена MCAD в хомозиготно състояние (Bzdúch et al., 2001).
В дефицит много дълговерижна мастна киселина ацил-КоА дехидрогеназа (VLCAD) е повишена концентрация на тетрадеценоилкарнитин (С14: 1) и повишено съотношение С14: 1/С2. Клинично картината е подобна на MCAD. VLCAD може да има остри прояви и е свързан с висока смъртност (при новороденото се проявява като кардиомиопатия и аритмия, хепатопатия, рабдомиолиза) и внезапна смърт, ако не се лекува навреме. Има обаче и случаи с по-леко протичане.
Дефицит на синтез на карнитин обикновено не се свързва със значителни клинични прояви, тъй като 75-80% от карнитина се получава от организма от храната. Делецията на гена TMLHE, който е част от пътя на синтеза на карнитин и е разположен върху Х хромозомата, е по-често при мъжете и е свързана с недисморфичен аутизъм (приблизително 1 на 330 пациенти с аутизъм може да има разстройство; Celestino-Soper и др., 2012). Ефектът от прилагането на карнитин при деца с аутизъм също се проследява.
Вторичен дефицит на карнитин е, когато това състояние е причинено от други метаболитни нарушения (напр. Нарушения на окисляването на мастните киселини, органична ацидурия), изчерпването на карнитина може да е вторично поради образуването на метаболити - ацилкарнитин и инхибиране на транспорта на карнитин в бъбречните клетки от ацилкарнитини (най-често при хронично бъбречно заболяване). Нарушенията на окисляването на мастните киселини причиняват прекомерно натрупване на липиди в мускулите, сърцето и черния дроб и могат да доведат до миопатия (която засяга и сърцето) и хепатомегалия. Дълговерижните ацилкарнитини са токсични и могат да имат проаритмогенен ефект с повишен риск от внезапна сърдечна смърт. Енцефалопатия може да се развие поради намалена наличност на кетонни тела и повтаряща се хипогликемия.
Дефицитът на карнитин е изложен на риск преждевременните раждания не съзряват новородени поради незрялостта на бъбречната система, а също и поради нарушена биосинтеза на карнитин (тези деца са строго зависими от екзогенните запаси от карнитин, за да поддържат нормални нива на карнитин в плазмата). Недостигът на карнитин може да възникне и ятрогенен, напр. по време на лечение с валпроат и други антиконвулсанти, използвани за лечение на епилепсия или неправилно формулирано парентерално хранене (Таблица 1).
Повишени концентрации на карнитин
Добавянето на L-карнитин не е необичайно по време на редукционни диети (мазнини) или при спортисти. Карнитинът поддържа и повишава издръжливостта по време на спортни изяви, важен е за възстановяване, предотвратява бързото настъпване на умора по време на тренировка. (Роджър Филдинг и др., 2018)
Приложение на карнитин при различни заболявания
През последните години много изследвания се фокусираха върху изследванията терапевтичен потенциал на L-карнитин и неговото ацетилирано ацетил-L-карнитин производно (ALCAR) при невропротекция при много нарушения (напр. хипоксично-исхемично увреждане на ЦНС, черепно-мозъчна травма, болест на Алцхаймер, деменция, сенилна саркопения, синдром на умора и др. (Malaguarnera et al., 2007). Ацетил-L-карнитин (ALCAR) има невробиологични свойства, които включват модулация на: (1) мозъчната енергийна активност и метаболизма на фосфолипидите; (2) клетъчни макромолекули, включително невротрофични фактори и неврохормони; (3) синаптична морфология; и (4) синаптично предаване на множество невротрансмитери.
Приложение на L-карнитин (4-9 g карнитин на ден) след остър миокарден инфаркт (ИМ) доведе до 27% намаление на общата смъртност, 65% камерни аритмии и 40% ангина пекторис за 2 месеца, но не намали риска от сърдечна недостатъчност или рецидивиращ МИ (DiNicolantonio et al., 2013, мета-анализ).
Лечението с добавки с карнитин (3-4 g/ден в продължение на една седмица) облекчава умората при повечето пациенти с рак по време на химиотерапия и също така имаше положителен ефект при неизлечимо болни пациенти с рак (Graziano et al., 2002; Cruciani et al., 2004). И в двете проучвания повечето пациенти са имали ниски нива на карнитин преди добавяне.
Ефектът от прилагането на карнитин също е проучен при пациенти с неалкохолно чернодробно заболяване (NAFLD), при които добавките водят до подобрение както на чернодробните ензими, така и на инсулиновата чувствителност (Malaguarnera et al., 2010). Мета-анализ на проучвания с L-карнитин за подобряване на инсулиновата чувствителност потвърждава неговия полезен ефект, но липсват дългосрочни рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания (Xu et al., 2017).
Приложението на карнитин също се наблюдава u мъже с безплодие, но добавянето с 3 g карнитин дневно в продължение на 24 седмици не подобрява подвижността на сперматозоидите или увеличава общия брой мобилни сперматозоиди в сравнение с плацебо (Sigman et al., 2006).
Съществуват рискове за здравето от прекомерния прием на карнитин?
При дози от приблизително 3 g карнитин на ден, добавките могат да причинят гадене, повръщане, коремни спазми, диария (https://ods.od.nih.gov/factsheets/Carnitine-HealthProfessional/#en20). Редките нежелани реакции включват мускулна слабост при уремични пациенти и гърчове при пациенти с епилепсия.
По-широкото терапевтично приложение на карнитин се затруднява не само от липсата на плацебо-контролирани клинични изпитвания, но и от факта, че както всяко лечение има своите рискове.
L-карнитинът съдържа също триметиламин в химическата структура, вещество, което се образува чрез чревната микрофлора от холин и фосфатидилхолин, за да образува междинно съединение, известно като триметиламин (TMA). В престижно списание Природна медицина са били в r. 2013 г., публикувано от Koeth et al., Което показва, че чревният микробиом произвежда триметиламин (TMA), който допълнително се метаболизира до проатерогенен триметиламин N-оксид (TMAO) от червено месо L-карнитин, като по този начин ускорява атеросклерозата (Koeth et al., 2019 ).
Диагностика
Пренатална диагностика
Скрининг за новородено
От През 2013 г. към скрининга в Словакия бяха добавени и изследвания за наследствени метаболитни нарушения (DMP), а в рамките на тях и за нарушения на окисляването на митохондриалните мастни киселини - (MCAD, VLCAD, CPT I., CPT II., CACT, LCHAD).
Повишеното съотношение на свободен карнитин към C16: 0 (палмитоилкарнитин) плюс C18 ацилкарнитини (C18: 1, олеинова киселина и линолова киселина C18: 2) от капка кръв за новородено, взето на 4-ия ден от живота на детето, се изследва чрез тандемна мас спектрометрия (MS/MS), (Fingerhut et al., 2001, Sim et al., 2001).
Постнатална диагностика
Постнаталната диагностика се основава на поддържащи лабораторни тестове, тестове на метаболити в кръвта и генетични тестове.
Подкрепящи лабораторни находки: