Здраве и медицина Видео: Моята философия за щастлив живот | Сам Бърнс | TEDxMidAtlantic (февруари 2021)

Наскоро съобщени резултати от проучване фаза II предполагат, че някои от ефектите на това рядко заболяване могат да бъдат смекчени.

ПЕТЪК 1 март 2013 г. (MedPage Днес) - Зоуи Пени е на 42 месеца. Не може да стигне до 13. Той има синдром на Hutchinson-Gilford progeria, накратко прогерия. Децата стареят бързо. Деца на възраст под десет години могат да имат 60-годишна артерия.

деца

Децата с прогерия изглеждат здрави при раждането и когнитивното им развитие е нормално, но през първите две години от живота има физически прояви на заболяването - лош растеж (напълно възрастните достигат само 26 до 33 килограма), втвърдяване на кожата, контракции на ставите, загуба на мазнини в тялото, зъбни аномалии, алопеция, скелетна дисплазия и атеросклероза. Почти всички засегнати деца в крайна сметка са починали от миокарден инфаркт или инсулт.

Не са известни лечения. Наскоро съобщени резултати от проучване фаза II предполагат, че някои от ефектите на това рядко заболяване, което води до смърт на средна възраст от 13 години, могат да бъдат смекчени. Окончателното клинично въздействие на лекарството обаче все още не е ясно.

Проучването включва лонафарниб, изследван инхибитор на фарнезилтрансферазата (FTI), който е насочен към път, водещ до натрупване на мутантния протеин, наречен прогерин, в клетките на пациенти с прогерия. Двегодишното лечение доведе до положителни промени в теглото, костната структура, слуха и сковаността на артериите. Всички 25 деца, завършили експеримента, са се подобрили поне в една от тези области.

Няколко мерки обаче не са се подобрили и остава да видим дали тези промени ще доведат до дългосрочно оцеляване, което не може да бъде оценено за толкова кратък период от време, според Лесли Гордън, доктор по медицина, Министерство на здравеопазването, Бостънска детска болница и Харвард Медицинско училище, водещ автор на доклада. Национална академия на науките през септември .

„Така че определено все още имаме нашата работа за нас“, каза тя пред MedPage Today .

Тя обаче добави, че „удивителното е, че намираме нещо, което прави разлика, никога не сме знаели, че можем да го направим, но това е лек, не е лек и трябва да продължим да търсим други лечения, докато не открием лек ... "

Какво е Progeria?

Прогерията, която се среща при едно на всеки 4 до 8 милиона раждания, се характеризира с бързо стареене сред засегнатите деца. Болестта прилича на нормално стареене по някои - но не по всички начини, каза Гордън, който също заема длъжности в Университета Браун и Детската болница Хасбро в Провидънс, РИ.

Към миналия ноември само за 90 деца е известно, че имат класическа форма на прогерия, въпреки че се изчислява, че в момента 200 до 250 деца в световен мащаб имат заболяване, според Прогерия изследователска фондация (PRF). Гордън основава PRF през 1999 г. със съпруга си Скот Бърнс, доктор по медицина, медицински специалист, детски спешен лекар и преподавател в Университета Браун, след като синът му Сам е диагностициран с болестта.

Зоуи Пени за първи път показва признаци на заболяване - коремна твърдост - когато е само на 5 седмици. Педиатърът и родителите на Зоуи - Лора и Иън Пени - не забелязаха много, но три седмици по-късно Зоуи беше на повикване в Нюйоркската презвитерианска болница заради подуване на краката. Педиатър подозира бъбречна или чернодробна недостатъчност.

Първоначалните тестове се върнаха към отрицателния проблем и през следващите 2 до 3 месеца Зоуи премина редица тестове от редица специалисти. Когато Зоуи беше на 5 месеца, Лора беше предизвикана от генетик, който определено предостави диагноза и информация за продължителността на живота; тя беше изумена от новината.

"Не знам, мисля, че много съм крещял на [генетиците]", каза днес MedPage. "Чувствах се зле след това, но разбира се се уредихме."

Окончателната диагноза на Зоуи стана възможна чрез откритие, извършено преди около десет години.

През дивата природа през 2003 г. изследователи от генетичния консорциум на PRF, включително Гордън и водещият автор Франсис Колинс, директор на NIH, идентифицират първопричината за точкова мутация progerie-de novo в гена на ламинат А (LMNA), който кодира два протеина, проламин А и ламин С.

При нормални обстоятелства преламин А се преработва в зрял ламинат А, ядрен структурен протеин. Въпреки това, при пациенти с прогерия, групата на фарнезил липиди, която обикновено се разцепва, не се отстранява по време на този процес, което води до прогерин, мутантна фарнезилирана форма на преламин А, която причинява много физически симптоми на заболяването.

Понастоящем няма одобрено лечение за прогерия, но пациентите - включително Зоуи, която тежи само 16 килограма - ще получават ежедневни снимки на човешки растежен хормон. Зоуи също има физическа терапия два пъти седмично, за да помогне за стягането на кожата и ставите, според Лора Пени, чието семейство стартира екип Zoey, глава за набиране на средства в Ню Джърси в PRF, малко след проучване на диагнозата. Джоуи Марози, дядото на Зоуи, седи в борда на фондацията.

Откриването на мутация, която причинява заболяването, даде възможност да се изследват потенциалните лечения. Тестът за лонафарниб е един такъв изследователски път.

FTI подход

FTIs като лонафарниб са разработени за лечение на ракови заболявания, причинени от мутации в Ras, един от стотиците протеини, които имат фарнезил липидна част. Изследователите на Progeria смятат, че лекарствата могат да помогнат на децата с болестта, ако могат да намалят нивата на прогерин.

Предклиничните тестове в клетъчни култури и модели на мишки подкрепят тази концепция, тъй като лечението с FTI подобрява сърдечно-съдовите дефекти, костната минерализация и теглото и дори удължава преживяемостта при животните.

Тези обещаващи резултати поставиха основите на проучване, ръководено от PRF, проведено от Гордън и колеги от Бостънската детска болница. 26 деца с класическа форма на прогерия взеха участие в изпита. Едно дете почина 5 месеца след инсулта; крайните резултати бяха на разположение за 25 деца, представляващи три четвърти от известните случаи (и 13% от прогнозния общ брой случаи в световен мащаб) на изходно ниво.

Всички деца са получавали лонафарниб перорално два пъти дневно в продължение на поне 2 години. Няма контролна група и резултатите от лечението на всяко дете са сравнени с техните предпазни мерки.

Основният резултат беше промяна в скоростта на наддаване на тегло. Девет деца са имали повече от 50% увеличение в годишното си наддаване на тегло поради увеличената мускулна и костна маса. Останалите шест са имали поне 50% намаление в скоростта на наддаване на тегло и 10 са останали стабилни. Всички пациенти обаче продължават да имат по-ниска от нормалната скорост на наддаване на тегло.

Подобрени са и някои вторични резултати - включително сензоневрален слух, ригидност на скелета, епоксичност на каротидната артерия и скованост на артериите.

Гордън отбелязва, че в началото средната скорост на пулсовата вълна (скорост на артериална скованост) при децата е сравнима със средната скорост на пулсовата вълна (степен на скованост на артериите) при деца е сравнима със средната честота на пулсовите вълни (скоростта на артериална скованост). от изследването медианата е по-близка до медианата при лица на възраст 40 години.

Някои важни променливи - електрокардиографска и каротидна ехография, контракции, зъбни аномалии, ниски нива на мастната тъкан, скорост на инсулинова резистентност и растеж на косата - не са се променили.

Гордън призна, че ще е необходимо дългосрочно проследяване, за да се определи дали лечението с лонафарниб има някакъв ефект върху оцеляването.

Въпреки това, поне една група изследователи не смята, че подходът FTI вероятно ще бъде от голяма клинична полза за пациенти с прогерия.

„Нашият генерал вярва, че вярваме, че тези лекарства няма да са голяма стъпка напред“, каза Стивън Йънг от Калифорнийския университет в Лос Анджелис, който участва в някои предклинични работи с FTI и е съавтор на доклад за Science Translational Medicine. .

Един от проблемите при използването на FTI е, че той засяга стотици различни протеини в организма, които имат фарнезил липидна група, добавена от фарнезилтрансфераза, а не само от преламин А, каза Йънг пред MedPage Today. Не е ясно какви последици може да има тази липса на конкретност.

В допълнение, FTI не са много ефективни за инхибиране на прикрепването на фарнезил, добавяйки, че въпреки че са наблюдавани статистически значими ефекти при проучвания върху мишки, животните са живели само няколко месеца по-дълго и все още са починали от болести.

"Това не е много обнадеждаващо", каза Йънг. "Лекарствата действаха, но не действаха добре."

Той и колегите му отбелязват в своя доклад, че поради липсата на двойно най-добър дизайн или контролна група, искът на групата Гордън не може ясно да докаже, че лонафарниб има значителна полза.

"Очевидно има нови подходи", каза Йънг.

Други възможности за лечение

Гордън и нейните колеги, които подкрепиха PRF, провеждат друго проучване, тестващо комбинацията от лонафарниб, правастатин и золедронова киселина (Zometa, Reclast). Двете добавени лекарства също пречат на пътя, който води до образуването на прогерин.

Понастоящем не се планират допълнителни тестове, финансирани от PRF, но група френски изследователи оценяват комбинацията от правастатин и золедронова киселина - но не и FTI - в малък тест.

Междувременно Лора Пени чакаше възможността да вкара Зоуи в клинично изпитване. Гордън каза, че PRF проучва различни възможности за включване на повече деца в програмата за клинично изпитване, включително потенциалното отваряне на множество слотове в текущо проучване от 45 проучвания, приключило приема.

Съществуват и други възможности за лечение в предклиничната фаза.

Проучване in vitro, публикувано в Science Translational Medicine през юни 2011 г., предполага, че рапамицин - наричан още сиролимус (Rapamune) - може да намали нивата на прогерин. Гордън каза, че PRF обмисля да продължи напред по въпроса.

В допълнение, проучване на мишки, публикувано през декември в Cell Metabolism, предполага, че ресвератролът - съединение с червено вино, което се разследва за редица състояния - може да бъде от полза.

Генната терапия остава възможна, но вероятно не в близко бъдеще, каза Гордън.

„Тези неща трябва да бъдат изследвани предклинично и наистина да бъдат доведени дотам, че да можем да попитаме дали децата могат да се възползват или не“, каза тя.

За Йънг най-обещаващият подход е да се премести производството на преламин А към друг протеин, кодиран от гена А на ламин С. Тази опция, която се изследва от различни групи, беше предложена за първи път от един от колегите му в UCLA, Лорен Фонг, д-р.

"Идеята е да се разработят стратегии за намаляване на производството на този токсичен протеин, вместо стратегии за промяна на липидната модификация на протеина", каза Йънг.

"Има генетични доказателства, че ако намалите количеството на тези протеини само с 50%, можете почти напълно да премахнете болестта при мишките", каза той. "И така, това е оптимистична забележка."

Вероятност за излекуване

Младежът също така каза, че вярва, че прогерията може да бъде излекувана чрез други подходи, освен използването на FTI.

Той не можа да предположи колко близо може да бъде лечението, но каза: „Мога да си представя, че след 2 до 3 години може да има опити за нови подходи“.

Гордън каза още, че смята, че е възможно да се излекува прогерия - цел, която може да бъде постигната в крайна сметка, ако има усилия.

"Ние знаем каква е нашата цел. Знаем какво трябва да постигнем сега и никога не сме го знаели, преди да открием генетичната мутация. И знаем, че някои от уврежданията са наистина обратими и че болестта може да бъде изместена назад", каза Гордън, чийто син. Сам е на 16 години.

"Доста съм оптимист, че ако продължим да работим невероятно усърдно и намерим най-добрите умове в света, за да мислим за напредъка и да получим помощ от фармацевтични компании и от всички хора, които искат да помогнат на тези деца, ние наистина бихме могли да дойдем на лечение, " тя каза.

Екипът Zoey, организация за набиране на средства, управлявана от семейството на Лора Пени, допринесе за каузата през последните години, като спечели над 1 милион долара от PRF чрез голф пътувания, разходки, ски бягане и други събития.

И докато Зоуи чака да влезе в друго клинично изпитване и да бъде излекувана, тя ще спаси живота си, както би направил друг предучилищна възраст.

„Тя е много умна и щастлива, игрива и приказлива, бори се с мен и всичко е нормално“, каза Пени и искаше да се увери, че децата с прогерия са „щастливи и нормални деца“.

Източник: Прогерия: Надежда за деца, чиято физическа възраст е твърде бърза?