клетки

  • елементи
  • абстрактно
  • Основното
  • АДИПОГЕНИЯ ОТ MSC
  • КОМОРБИДНОСТ НА MSc И ОБОРОТНОСТ
  • ЕПИГЕНЕТИКА В ОТНОШЕНИЯТА МЕЖДУ MSC АДИПОГЕЗА И ЗАТЪЛВАНЕ
  • КОМПЛЕКСНОСТ НА МСК АДИПОГЕНИ КАТО ПОТЕНЦИАЛНА ТЕРАПЕВТИЧНА ЦЕЛ НА ЗАТЪЛВАНЕ
  • БЪДЕЩИ ПРЕДЛОЖЕНИЯ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

елементи

  • Мезенхимни стволови клетки
  • Изследване на стволови клетки

абстрактно

Основното

Затлъстяването е сложно медицинско състояние, характеризиращо се с натрупване на излишни телесни мазнини. 1 Нарастващата честота на затлъстяване се превърна в основен проблем на общественото здраве в световен мащаб, 2, 3, 4, главно защото затлъстяването е основен рисков фактор за диабет тип 2, дислипидемия, хипертония, инсулт и сърдечно-съдови заболявания. 2, 3 Затлъстяването също увеличава риска от някои видове рак, 5, 6 и се съобщава, че е свързано с някои психиатрични разстройства. 7, 8 Това силно нарастване на затлъстяването и свързаните със здравето усложнения доведе до няколко стратегии за контрол, включително модификации на начина на живот, фармакотерапия и хирургични подходи. Управлението на начина на живот обаче има ограничени ефекти и много лекарства против затлъстяване са изтеглени от пазара поради неблагоприятни странични ефекти. По този начин най-ефективното лечение за тежко затлъстяване е инвазивната бариатрична хирургия, която има свои собствени рискове и остава противоречива по отношение на дългосрочната ефикасност и процедурна безопасност. 9, 10, 11, 12

Основната патофизиология на затлъстяването остава недефинирана и текат проучвания относно потенциалните роли на МСК в управлението на затлъстяването и тяхната безопасност и ефикасност в клиничните условия. Този преглед обсъжда сегашното разбиране за връзката между МСК и затлъстяването и възможните му клинични последици.

АДИПОГЕНИЯ ОТ MSC

MSC са мултипотентни клетки, които могат да се диференцират в различни клетки от мезодермалната линия, включително адипоцити 21, и да се трансдиференцират в специализирани клетки от ендодермалната и ектодермалната линия. 22 MSCs също са приписани на имуномодулиращи свойства, които биха могли да бъдат от полза за пациенти, които показват неблагоприятни имунни отговори поради присадката срещу гостоприемника и автоимунните заболявания. 23, 24, 25 Тези мултипотентни способности на МСК и техният терапевтичен потенциал са довели до много клинични и предклинични проучвания при лечението на различни заболявания, базирани на МСК, като към днешна дата са докладвани окуражаващи резултати. 26, 27

От друга страна, ролята на MSC при затлъстяването остава зле дефинирана и по-нататъшното разбиране на механизмите, регулацията и резултатите от адипогенезата е от решаващо значение за развитието на лечение на затлъстяване, базирано на MSC. Въпреки че адипогенезата е многоетапен процес, включващ много клетъчни междинни продукти, от практически съображения тя може да бъде разделена на две основни фази (Фигура 1). 28, 29, 30, 31, 32 По време на пробната фаза мултипотентните MSC се диференцират в преадипоцити, свързани към адипогенна линия. 28, 29, 30, 31, 32 След определяне, фибробластните преадипоцити стават сферични зрели адипоцити във фазата на терминална диференциация. 28, 29, 30, 31, 32 В резултат на това адипоцитите могат да синтезират и транспортират липиди, да секретират специфични за адипоцитите протеини и да изразяват механизмите, необходими за инсулиновата чувствителност. 28, 29, 30, 31, 32

Схематичен изглед на регулаторните механизми, регулиращи адипогенезата на MSC. Адипогенезата може практически да бъде разделена на две основни фази: фаза на определяне и крайна фаза на диференциация. Първият определя процеса от мултипотентни MSC до преадипоцити, докато вторият определя как преадипоцитите се развиват в зрели адипоцити. Механизмите, залегнали в основата на адипогенезата на MSC, са доста сложни, като основните сигнални пътища се сближават и регулират редица транскрипционни фактори като PPAR-гама и няколко членове на семейството C/EBP. PPAR-гама се счита за основен регулатор на адипогенезата. C/EBP-бета и C/EBP-делта са признати, че играят важна роля в ранния етап на адипогенезата, докато CEBP-алфа играе ключова роля по-късно в процеса на диференциация. PPAR-гама и C/EBP-алфа също действат координирано, за да стимулират адипогенезата. MSC адипогенезата се контролира от редица сигнални пътища; обаче пълният набор от транскрипционни контролни и сигнални пътища, управляващи MSC адипогенезата, не е изяснен. BMP, костен морфогенетичен протеин; С/EBP свързващ протеин, CCAAT/подобрител; Определяне, фаза на определяне; Hh, таралеж; IGF, инсулиноподобен растежен фактор; MSC, мезенхимни стволови клетки; PPAR, рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор; TerDif, фаза на терминална диференциация; TGF, трансформиращ растежен фактор.

Изображение в пълен размер

Механизмите, управляващи MSC адипогенезата, са доста сложни, като основните сигнални пътища се събират, за да регулират различни транскрипционни фактори, като активиран от пероксизома пролифератор гама (PPAR-гама) и няколко членове на свързващи протеини CCAAT/подобрител (C/EBP). ) (Фигура 1). 30, 31, 32, 33, 34 PPAR-гама е рецептор на ядрен хормон и ключов регулатор на адипогенезата, 35, 36, включително in vitro адипогенеза от ембрионални стволови (ES) клетки и ембрионални фибробласти. 37, 38 Rosen et al. По-конкретно, те създадоха химерни мишки, получени от ES клетки и клетки от див тип с хомозиготна PPAR-гама делеция, и използваха този подход за отглеждане на нормални тъкани от селекция от клетки с различни генотипове. 38 Авторите заключават, че секрецията на клетки с нулево съдържание на PPAR-гама от мастните тъкани на възрастни, но не малко други развити тъкани, е от съществено значение за адипогенезата in vivo. 38

По отношение на сигналните пътища, важни за адипогенезата, сигнализирането на Wnt/бета-катенин е един от най-важните и добре проучени. 46, 47 Активирането на Wnt/бета-катенин сигнализира инхибиране на адипогенезата, 48, 49, 50, докато блокирането на ендогенното Wnt сигнализиране насърчава адипогенната диференциация, 49, 51, което предполага, че Wnts действа като спирачка на адипогенезата. Смята се, че Wnt10b е най-важният ендогенен регулатор на адипогенезата, 49 с трансгенни мишки, свръхекспресиращи Wnt10b от специфичния за адипоцитите промотор FABP4 (мишки FABP4-Wnt10b), които показват намалено затлъстяване и устойчивост на индукция на затлъстяване. 50 Райт и сътр. 52 допълнително съобщава, че експресията на Wnt10b в затлъстела мастна тъкан от мишки, използвайки FABP4-Wnt10b трансген, намалява затлъстяването при тези мишки. По-нататък тези автори демонстрират, че Wnt10b е защитен срещу генетично затлъстяване при мишки поради екктопична експресия на аготи (AY). 52

Последните данни сочат, че сигнализирането на таралеж (Hh) играе важна роля в адипогенезата на MSC, като активирането на тази сигнализация нарушава процеса на диференциация. 53, 54 Fontaine et al. 55 също показа, че Hh сигнализирането намалява по време на диференциацията на адипоцитите от MSC, получени от човешки адипоз и че активирането на Hh сигнализиране променя морфологията на адипоцитите, както и чувствителността към инсулин, но инхибирането на това сигнализиране не е достатъчно, за да предизвика адипогенеза. 55 В други изследвания на Suh et al. 54 показа, че инхибирането на Hh сигнализиране повишава адипогенната диференциация в 3T3-L1 миши преадипоцити, докато Cousin et al. 56 установи, че намаляването на Hh сигнализирането не е достатъчно, за да предизвика адипогенеза в същия клетъчен тип. По този начин, въпреки че ролята на Hh сигнализирането изглежда антиадипогенна, ефектът на инхибиране на тази сигнализация върху адипогенезата остава спорен. 57

Трансформиращият растежен фактор (TGF) -бета има различни ефекти в много клетъчни типове, включително MSC и адипоцити, а TGF-бета сигнализирането чрез костни морфогенетични протеини (BMP) лиганди регулира адипогенезата. 58, 59 Ignotz et al. 60 по-нататък показва, че TGF-бета инхибира диференциацията на адипоцитите на 3T3-L1 клетки, докато Zhou et al. 61 са показали, че кооперативното TGF-бета/Wnt сигнализиране може да инхибира адипогенезата при човешки MSC. Изглежда, че TGF-бета има антиадипогенен ефект върху MSC, въпреки че ефектите на BMP върху адипогенезата варират между различните клетъчни типове и BMP лиганди. 62 Например, BMP2 инхибира адипогенезата в клетъчната линия на дървото на човешкия мозък hMS, 63, но насърчава адипогенезата в мезенхималните стволови клетъчни линии на мишки C3H10T1/2. 64, 65 Освен това BMP7 насърчава адипогенезата при човешките MSC 66, докато BMP4 играе роля в C3H10 клетки/2. 67 Необходими са допълнителни проучвания, за да се определят механизмите, чрез които сигнализирането на TGF-бета/BMP влияе върху адипогенезата и последиците от тези находки при различни клетъчни типове.

И накрая, сигнализирането за инсулиноподобен растежен фактор (IGF) също е важно за адипогенезата. Смята се, че IGF-1 стимулира адипогенезата, 68 и Holzenberger et al. 69 демонстрира силен дефицит на растеж в мастната тъкан на мишки, генерирани с много ниски нива на IGF-1 рецептори. Точните роли и механизми на IGF сигнализиране в MSC адипогенезата обаче все още са неясни.

Пълният набор от пътища за транскрипционен контрол и сигнализация, управляващи адипогенезата на MSC, не е добре дефиниран и прилагането на базирани на MSC терапевтични стратегии за затлъстяване разчита на текущи и бъдещи проучвания за допълнително изясняване на тези механизми.

КОМОРБИДНОСТ НА MSc И ОБОРОТНОСТ

Маса в пълен размер

ЕПИГЕНЕТИКА ВЪВ ВРЪЗКА МЕЖДУ MSC АДИПОГЕЗА И ЗАТЪЛВАНЕ

Епигенетиката е бързо развиваща се област на изследване и има още много да се научи, преди да разберем напълно епигенетичните механизми в адипогенезата и затлъстяването на MSC. Очаква се по-нататъшни проучвания да отворят нови възможности за терапевтичните възможности за затлъстяване.

КОМПЛЕКСНОСТ НА МСК АДИПОГЕНИ КАТО ПОТЕНЦИАЛНА ТЕРАПЕВТИЧНА ЦЕЛ НА ЗАТЪЛВАНЕ

Затлъстяването е медицинско състояние, включващо прекомерно натрупване на мастна тъкан; простото инхибиране на адипогенезата обаче не е практична стратегия за управление на затлъстяването. Трябва да се признае и дисбалансът между енергийните приходи и разходи. Производството на нови адипоцити може да предотврати увеличаването на големи инсулиноустойчиви адипоцити. Следователно има желана адипогенеза. От друга страна, Rieusset et al. 114 съобщава, че намаляването на PPAR-гама активността, или чрез лечение с PPAR-гама-специфичен антагонист, или чрез премахване на един алел от PPAR-гама гена, предпазва мишките от храна, предизвикана от диета с високо съдържание на мазнини. хипертрофия на адипоцитите и инсулинова резистентност. По този начин е възможно намалената експресия на PPAR-гама в мастната тъкан да подобри инсулиновата чувствителност, както е показано при PPAR-гама дефицитни мишки 115, 116 или чрез използване на PPAR-гама-специфичен антагонист. 114 Независимо от това, ефектите на PPAR-гама активността, неговия агонист и антагонист върху инсулиновата чувствителност остават противоречиви. 114, 115, 116, 117, 118 Балансираната адипогенеза, основана на енергийния прием и разход, изглежда е важна.

Схема на бяла, кафява и бежова адипогенеза. Адипоцитите, диференцирани от мезенхимните стволови клетки (MSC), традиционно се класифицират като бели адипоцити или кафяви адипоцити. Белите адипоцити играят ключова роля в съхранението на енергия, докато кафявите адипоцити са специализирани в разхода на енергия. Забележително е, че последните проучвания показват, че трети тип адипоцити, а именно бежови адипоцити, със сходни функции като кафявите адипоцити и вероятно трансдиференцирани от зрели бели адипоцити или бели предшественици. Предлага се и обратимо трансдиференциране между бели и бежови адипоцити и между бели и кафяви адипоцити.

Изображение в пълен размер

БЪДЕЩИ ПРЕДЛОЖЕНИЯ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение, MSCs са обещаваща терапевтична възможност за затлъстяване в бъдеще и надяваме се, че по-нататъшните проучвания ще изяснят действащите механизми във връзката между MSC адипогенезата и затлъстяването, което в крайна сметка ще доведе до нови базирани на MSC терапевтични възможности за пациенти.