диагностика

Средно откриваме липса на витамин В12 в организма при около 8% от пациентите, при по-възрастните пациенти по-често откриваме дефицит. Една от честите причини е недостатъчният хранителен прием на витамин В12, но пернициозната анемия е автоимунно заболяване.

Вместо въведение - казус от практиката

Възрастна дама идва в клиниката за общопрактикуващи лекари. Лекарят веднага забеляза, когато погледна бледата кожа, скучните устни и побелелите коси. Пациентът се оплаква от прогресивна слабост и задух в продължение на няколко седмици. Лекарят изисква задължително изследване на кръвната картина и получава следния резултат от лабораторията (Таблица 1).

При нашия пациент проявите на напълно развита мегалобластна анемия са типични за кръвната картина. Най-често се причинява от липса на витамин В12 в организма, по-рядко от липса на фолиева киселина.

Анемия с дефицит на витамин В12

Витамин В12 има основна функция като коензим на метионин синтаза в синтеза на метионин от хомоцистеин чрез трансфер на метил от тетрахидрофолат. Натрупването на тетрахидрофолат и липсата на метилови остатъци водят до намаляване на синтеза на тимин и пуринови нуклеотиди, необходими за синтеза на ДНК. Репликацията на ДНК и клетъчното делене се потискат, което засяга най-бързо делящите се клетки, особено хематопоетичните клетки. След това хематопоетичното разстройство се проявява като мегалобластна анемия с макроцитоза на еритроцитите, ретикулопения, левкопения и тромбоцитопения и типичен модел на разстройство на зреенето на предшественика на костния мозък. Клиничната картина на дефицита на витамин В12 е доминирана не само от анемичен синдром, но и от генерализирана полиневропатия (невроанемичен синдром), като следствие от увреждане на миелина със симптоми на миелопатия и периферна невропатия както с памет, така и с поведенчески разстройства.

Витамин В12, като коензим на метилмалонил-КоА мутаза, също превръща метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Неврологичните прояви на дефицит на витамин В12 се причиняват главно от нарушение в синтеза на холин, необходимо за синтеза на фосфолипиди, смущения в синтеза на карбоксилни киселини и резултатът е нарушаване на структурата на миелина. Клинично се проявява с нарушения на чувствителността, парестезии и двигателни нарушения. Витамин В12 също играе важна роля в синтеза на мастни киселини, ускорявайки производството и рециклирането на невротрансмитери, които са отговорни за паметта, умствената дейност, настроението и други процеси. Недостигът на витамин В12 може да причини депресия и други признаци на умствен упадък.

Типичните прояви на напълно развит дефицит на витамин В12 включват глосит с усещане за парене на езика и малиново червена гладка лъскава повърхност на лигавицата на езика.

Молекулата на витамин В12 е много подобна на молекулата на хема (той е свързал желязо) с кобалтов атом, прикрепен към 4 азота на пиримидиновото ядро, но въпреки това организмът не може да го синтезира сам.

Синтезът се осигурява отчасти от бактерии от здрава чревна флора, а останалите трябва да бъдат снабдени с храна. Тялото поддържа витамина в значителни резерви, особено в черния дроб и мускулите. Тези запаси могат да издържат няколко години в случай на недостатъчен доход. Общите човешки резерви са 2 - 5 mg, 70% се съхраняват в черния дроб, 30% в мускулите. Дневната нужда е много малка, само 2,5 - 3 µg кобаламин. При бременни и кърмещи майки нуждата се увеличава до 3,5 - 4,0 µg. Поради ентерохепаталната циркулация и минималната загуба на витамин В12, малабсорбцията развива картина на мегалобластна анемия в рамките на 2 - 5 години.

Абсорбцията на витамин В12 изисква достатъчно пепсин, хаптокорин, достатъчен вътрешен фактор и непокътната чревна лигавица. Витамин В12 в храната е свързан с протеиновите ензими. Освобождаването от свързването става чрез разцепване на пепсин. Хаптокоринът (транскобаламин I, R-протеин), произведен от слюнчените жлези в устната кухина, се свързва с освободения витамин В12 и по този начин го предпазва от денатурация от стомашната киселина по време на транспортирането до дванадесетопръстника. Там действието на панкреатичния сок освобождава витамин В12 от свързването с хаптокорина и се свързва с вътрешния фактор, произведен от париеталните клетки на стомаха. Комплексът B12-IF осигурява свързването на витамин B12 със специфичен ентероцитен рецептор и неговата абсорбция. След прехвърляне от ентероцит в плазма, кобаламинът се свързва с транспортните протеини. 80% са здраво свързани с протеина за съхранение, около 20% са свързани с транскобаламин, с който образува комплекс от холотранскобаламин - активна форма на витамин В12, който остава в кръвния поток за 6-7 минути и осигурява транспортирането и навлизането му в отделни целеви клетки. След попадане в цитоплазмата на целевите клетки, кобаламинът след това се метаболизира до аденозил-коензими или метил-коензими, необходими за метаболизма.

Причини за недостиг на витамин В12 в организма

Преобладаването на дефицита на витамин В12 сред населението е 3 - 16%, в гериатричната популация разпространението е по-високо - 15 - 21%. Една от честите причини е недостатъчният хранителен прием на витамин В12. Общите източници на витамин В12 в диетата са месото и вътрешните органи, по-малко мляко, сирене и яйца. Растителните храни не съдържат витамин В12. От това следва, че вегетарианците са най-изложени на риск от неговия дефицит. От растителните храни източникът на витамин В12 може да се счита предимно за ферментирали храни (кисели краставички, зеле), тофу, темпе, мисо, водорасли и бирена мая.

Фактори, които намаляват нивото, пречат на абсорбцията или намаляват активността на витамин В12, са алкохол, стрес, антиациди, антибиотици, колхицин, хормонална контрацепция, диуретици, трифлуоперазин. Използването е затруднено и от високото съдържание на нитрати в храната, което превръща кобаламин в неактивна форма. По подобен начин високото съдържание на аскорбинова киселина и желязо причинява окисляването на кобаламин до биологично неактивни форми.

Нарушено усвояване на витамин В12

Нарушеното усвояване на витамин В12 може да се развие на различни нива по пътя си от храната до кръвообращението и черния дроб. Най-значимата е липсата на вътрешен фактор, причинен от състояния след резекция на стомаха, атрофичен гастрит, но също така и на автоантитела, насочени срещу вътрешния фактор. Свързването на вътрешния фактор може да бъде нарушено от нарушена отделителна функция на панкреаса. Недостатъчният синтез на вътрешния фактор също може да бъде вроден. Нарушението на резорбцията в чревната лигавица на терминалния илеум е често срещано при възпалителни заболявания (болест на Crohn), но може да бъде нарушено и при вродени нарушения на рецептора на кубилин върху ентероцита за B12-IF комплекс.

Синтезът на В12 от чревни бактерии може да бъде нарушен от наличието на паразити или патологична чревна флора по време на инфекции или след лечение с АТВ.

Пернициозна анемия (злокачествена анемия)

Това е болестно звено, причинено от липсата на витамин В12 на автоимунна основа. Това е сравнително честа причина за анемия, особено при възрастните хора след 45-годишна възраст, най-вече при жените. Честотата при нашите условия е 17 случая на 100 000 жители годишно. Това са предимно пациенти на възраст над 60 години.

Атрофичният гастрит се дължи на наличието на автоантитела към стомашните париетални клетки и причинява недостатъчно производство на вътрешния фактор, необходим за абсорбцията на кобаламин. Автоантителата, насочени срещу вътрешния фактор, сами по себе си го причиняват неправилно функциониране и впоследствие нарушават усвояването на витамин В12. Гастрофиброскопията, последвана от биопсия, потвърждава атрофия на стомашната лигавица. Можем серологично да потвърдим наличието на антитела срещу стомашните париетални клетки (APCA) или антитела срещу вътрешния фактор. Те се изследват от медицински лаборатории Alpha чрез имунофлуоресценция или ELISA.

Клиничните прояви на пернициозната анемия са постепенна слабост, бледност, умора, изгаряне на езика, сухота в устата, загуба на апетит, несигурност при ходене, слабост на краката. Кожата има тенденция да бъде изключително бледа с нотка на сламено жълто. Езикът обикновено е гладък, сякаш е лакиран, може да има болезнени засягания по върха и краищата му.

Лабораторните прояви често са тежка макроцитна анемия, ретикулопения, неутропения, тромбоцитопения, намалени нива на витамин В12, позитивност на автоантитела. В костния мозък откриваме морфологична картина на ремоделиране на мегалобласти с големи форми на еритробласти с голямо незряло ядро, големи форми на неутрофили с незряло ядро ​​(огромни пръчки) и нарушение на узряването на други клетъчни предшественици. След заместване на витамин В12 в инжекционна форма, има видими промени в хематопоезата в рамките на 2 седмици с постепенна корекция на анемия, левкопения и тромбоцитопения и увеличаване на ретикулоцитите (ретикулоцитна криза).

Лечението на пернициозна анемия се състои от интрамускулно приложение на витамин В12, първоначално в доза от 1000 денг дневно или на всеки два дни и след 1-2 седмици при 1000 нег седмично, докато пълната кръвна картина бъде коригирана. Поддържащото лечение се състои в прием на витамин В12 през целия живот (1000 разг веднъж на 1 - 3 месеца).

Мегалобластна анемия поради дефицит на фолиева киселина

Дефицитът на фолиева киселина се проявява с мегалобластна анемия, подобна на дефицита на витамин В12. Анемията обаче не е толкова тежка и проявите на невропатия напълно липсват. Други прояви могат да включват възпалителни промени и улцерация на лигавиците или нарушения на костния растеж.

Синтезът на фолиева киселина се осъществява в растенията и микроорганизмите, животинският организъм не може да го синтезира, така че зависи от приема на храна. Абсорбира се чрез резорбция в дванадесетопръстника и йеюнума.

Дефицитът на фолиева киселина възниква, когато има недостатъчен прием на храна или нарушена резорбция от червата. Вродените форми на нарушение на резорбцията на фолиева киселина се проявяват още в ранна детска възраст. Дефицитът се среща и при чернодробни заболявания, при пациенти с продължителна хемодиализа, при хронични хемолитични състояния и при миелопролиферативни заболявания. Дефицитът обаче може да възникне и при повишена нужда от бременност, повтарящи се бременности, патологични бременности и аборти.

Наркотиците за намаляване на абсорбцията са хормонални контрацептиви (естрогени), ацетилсалицилова киселина, метформин, диуретици (триамтерен, HCHT, фуроземид) и антиепилептици (фенитоин, карбамазепин, барбитурати).

Лекарства с антагонистични ефекти са антитуберкулотици (изониазид), сулфонамиди (сулфизоксазол, сулфаметоксазол, триметоприм, сулфасалазин), антималарийни средства (пириметамин) и цитостатици (метотрексат).

Фолиевата киселина присъства в почти всички храни, най-вече в месото, карантиите, дрождите, листните зеленчуци и плодове, но е чувствителна към окислително разрушаване и кипене, евентуално консервиране, унищожава 50-90% от фолатите. Следователно консумацията на сурови зеленчуци и плодове е важна за достатъчен прием. Дневната нужда е 100 µg, при бременни и кърмещи майки нуждата се увеличава до 500 - 800 nag на ден. Резервите на организма не са толкова големи, колкото при витамин В12 и ще продължат около 1 - 3 месеца, когато приемът на фолиева киселина бъде спрян.

Конкурентно инхибиране на дихидрофолат редуктазата за предотвратяване образуването на жизненоважен тетрахидрофолат се използва при лечението на тумори (метотрексат) и инфекции (сулфонамиди).

Лечението на мегалобластна анемия поради дефицит на фолиева киселина се състои в орално заместване на фолиева киселина. Прилага се 10 mg дневно, при пациенти с хемолитична анемия до 30 mg дневно. Поддържащата доза за продължително приложение е 10-30 mg седмично. Нивата на витамин В12 също трябва да се наблюдават преди започване на лечението, тъй като лечението с фолиева киселина с дефицит на витамин В12 може напълно да коригира картината на мегалобластната анемия, но няма да повлияе на симптомите на невропатия, което впоследствие може да бъде важен диагностичен проблем.

Активната форма на фолат, 5-метил-тетрахидрофолат, се използва и при бременни жени, което заобикаля възможните ефекти от дефицита на метил-тетрахидрофолат редуктаза (MTHFR). Предконцептуално заместване на фолиева киселина с 400-800 ден на ден вече се препоръчва, тъй като дефицитът на фолиева киселина има сериозни последици за плода в началото на бременността. В периода до 7-8-ма седмица дефицитът на фолиева киселина причинява дефекти на нервната тръба (спина бифида, менингокок, аненцефалия), цепнатини на устните и климата, сърдечни дефекти, дефекти на крайниците и аномалии на пикочните пътища.

Хомоцистеин

Както фолатът, така и кобаламинът са от съществено значение за метаболизма на хомоцистеина и неговото реметилиране до метионин (Фигура 5). Следователно при недостиг на витамини често откриваме високи нива на хомоцистеин, който може да бъде потенциран от дефицит на метилен тетрахидрофолат редуктаза (MTHFR) при носители на мутация на ген MTHFR.

Хиперхомоцистеинемията е токсична за съдовите ендотелни клетки, причинява хиперпролиферация на интимата, повишен LDL холестерол, активиране и съкращаване на тромбоцитите, хиперфибриногенемия, повишена активност на фактор V и X и намалена активност на инхибитора (PC, ATIII, тромбомодулин).

Диагностика на заболявания, причинени от дефицит на витамин В12

Алфа медицинска лаборатория предоставят възможности за цялостна диагностика на заболявания, причинени от дефицит на витамин В12 и фолиева киселина. В допълнение към сложната кръвна картина, нивото на витамин В12 и фолат се изследва нивото на активен витамин В12 (холотранскобаламин). Наличие на автоантитела при пернициозна анемия, изследване на антитела срещу стомашни париетални клетки (APCA) и анти-присъщ фактор.

Често съпътстващо заболяване е автоимунно заболяване на щитовидната жлеза с хипотиреоидизъм, което се потвърждава чрез изследване на TSH, свободен T4, свободен T3, ATPO и ATG. Атрофичен гастрит тъй като предраковите лезии изискват мониторинг на онкомаркерите (CEA, CA 19-9), което понастоящем усложнява индикативните ограничения на ZP за изследване на туморни маркери. Изследването на хомоцистеин предупреждава за риска от съдови усложнения, изследването на мутацията MTHFR поддържа повишен риск от развитие хиперхомоцистеинемия.

Заключение

Витамин В12 и фолиевата киселина са сред ключовите витамини в организма. Болестите, причинени от техния дефицит, причиняват сериозни и веднъж животозастрашаващи заболявания, въпреки факта, че ако причината за трудностите на пациента е правилно идентифицирана, те могат да бъдат лекувани много ефективно и без по-големи разходи. Поради това е важно да се мисли за възможността за заболяване от дефицит на витамин В12 или фолиева киселина и да се осигури комфорт на пълно здраве на пациента чрез ранна диагностика и прилагане на заместващо лечение.