Лечение с фенилкетонурия вчера, днес и утре

хоризонт

Лечение на фенилкетонурия вчера, днес и утре

Ярослава СТРНОВА, Ото ÜRGE, Адриана НОГЕОВА

Лек Обз, 60, 2011, 7-8, стр. 328-332.
Въведение

Наследствените метаболитни нарушения (DPM) представляват разнообразна група от генетично обусловени заболявания, при които болестта често не се разпознава дори при подробен клиничен преглед, тъй като те могат да бъдат напълно асимптоматични. Други се проявяват само в стресови ситуации, напр. при инфекция, хирургия, глад.

Естеството на заболяването е намалена активност или пълно отсъствие на ензима в междинния метаболизъм, в резултат на което метаболитът се натрупва пред бариерата, причинявайки увреждане на тъканите на тялото на детето, особено на централната нервна система (2, 10, 11). Когато се подозира наследствено метаболитно разстройство, ние се фокусираме върху следното, поради често неспецифичните симптоми на заболяването:

1. общи симптоми:

поява на DMP в семейството,

Синдром на внезапна детска смърт (SIDS) в семейството,

неонатална (бебешка) смърт на брат или сестра, често поради сепсис с неизвестна етиология, нетипично протичане на общото заболяване и неефективност на конвенционалното лечение, и

2. специални симптоми:

• особена миризма на урина и пот,

• леки стигми и дисморфия,

• специален тип коса,

• повръщане без видима причина.

Следователно историята и клиничният преглед могат да доведат до подозрение, че това е наследствено метаболитно разстройство

лабораторната диагноза трябва да последва незабавно. Диференциалната диагноза се основава на изследването

кръв, урина и цереброспинална течност, използването на спомагателна рентгенова снимка, ултрасонография, ев. ЕКГ, КТ, ЯМР.

Най-честите наследствени метаболитни нарушения включват нарушения на метаболизма и транспорта на аминокиселини. Според вида на участващите аминокиселини те се разделят на:

• нарушения на метаболизма на тирозин,

• нарушения на урейния цикъл,

• нарушения на метаболизма на сярна аминокиселина,

• нарушения на метаболизма на орнитин,

• нарушения на метаболизма на пролин и серин,

• нарушения на транспорта на аминокиселини през клетъчната мембрана (2, 3).

Хиперфенилаланинемията (HPA) е група от наследствени метаболитни нарушения на аминокиселината фенилаланин, при която нейната концентрация в кръвта е над 240 µmol/l.

HPA I - класическа фенилкетонурия,

HPA II - лека фенилкетонурия,

HPA III - доброкачествена фенилкетонурия,

HPA IV - злокачествена фенилкетонурия,

HPA V - злокачествена фенилкетонурия,

HPA VI - дефицит на фенилаланин аминотрансфераза,

HPA VII - преходна фенилкетонурия,

HPA VIII - вторична фенилкетонурия,

HPA IX - фенилкетонурия при майката (3).

Най-честата причина за високите нива на фенилаланин в кръвта е генетично нарушение на активността на ензима фенилаланин хидроксилаза (PAH) в черния дроб, което катализира хидроксилирането на фенилаланин в присъствието на кофактора BH4 до тирозин. В гена PAH, чийто локус е върху хромозома 12, в момента са известни повече от 500 мутации, които са причина за хиперфенилаланинемия тип I - класическа фенилкетонурия.

Най-честата мутация на класическа фенилкетонурия в нашето население е R 408 W, в ромската етническа група в Словакия R 252 W. Болестта е автозомно рецесивно наследена, което означава, че тя се проявява само в хомозиготно състояние. Родителите на хетерозиготи имат 25% от болните деца, 25% от здравите деца и 50% от хетерозиготните носители на патологичния ген.

Според доклад на скрининговия център за новородени, честотата на фенилкетонурия в Словакия е 1: 6276 живородени (8).

Успешното лечение на фенилкетонурия датира от 1953 г., когато немският педиатър проф. За първи път Horst Bickel използва диета с намален фенилаланин за фенилкетонурици, за да предотврати необратими мозъчни увреждания при болно дете. Той стигна до това откритие, като просто помисли, че когато вече не е възможно да се премахне наследствената бариера за обработката на фенилаланин, просто е необходимо да се заобиколи и да се намали фенилаланинът в диетата.

Фенилкетонурията отдавна се счита за класически пример за просто генетично заболяване, което е лечимо. Сега знаем, че има значителни разлики в клиничните прояви и отговорите между пациентите с фенилкетонурия. Поради големия брой мутации в гена на фенилаланин хидроксилаза, не е лесно да се установи корелация между генотипа и фенотипа на пациента. Отделна глава е хиперфенилаланинемия IV. и тип V - злокачествена фенилкетонурия, тъй като отсъствието на кофактора тетрахидробиоптерин (ВН4) означава, че фенилаланинът не може да се метаболизира до тирозин, което води до повишаване на концентрацията на фенилаланин в кръвта на пациента. Диетичното лечение е неефективно в тези случаи (3, 9).

Лечението на фенилкетонурия е преминало през много етапи и подобрения, но елиминационната диета все още има важно място в нея. Решаващият фактор е ранното начало на лечението, защото е вярно: "който дава рано, дава два пъти". Бебе с фенилкетонурия се ражда без симптоми на заболяването и фенилаланинът като незаменима аминокиселина започва да се покачва в кръвта само след ядене на протеинова храна. През 1972 г. в Словакия започва скринингът на фенилкетонурия. Скрининговият метод е полуколичествено определяне на концентрацията на фениланин по метода на Guthrie. Въпреки че методът на Guthrie е подходящ като скринингов метод, той е обременен от висок процент прегледи за отзоваване, което удължава времето за окончателна диагноза - със средна възраст от 6,3 седмици.

През 1995 г. настъпи фундаментална промяна в организацията на скрининга. Методът на скрининг беше променен, за да се определи количествено концентрацията на фенилаланин от суха капка кръв. Граничната граница от 150 µmol/l е определена за скрининг на фенилкетонурия. Стойности в диапазона 150 - 300 µmol/l се отчитат като сива зона, стойности над 300 µmol/l като горещо извикване до съответните центрове за диагностика и лечение на фенилкетонурия.

Новата прожекционна организация донесе:

• минимални стойности за изтегляне,

• положителен скрининг = диагноза,

• съкращаване на окончателната диагноза до средно 2,3 седмици,

• унифицирана регистрация, кодиране, проследяване на изземвания (8).

Предоставянето на скрининг и последващи грижи за иззети случаи се определя от Методическото указание на Министерството на здравеопазването на Словашката република - Бюлетин на Министерството на здравеопазването на Словашката република от декември 2008 г. (5). Решаващият фактор при съставянето на диета е да се ограничи количеството на фенилаланин в диетата на детето, така че концентрацията му в кръвта да не достигне опасни стойности, но така че да не настъпи дефицитът му. Протеините като основни градивни елементи се дават на пациенти с фенилкетонурия под формата на специални диетични препарати с намаляване или пълно пропускане на фенилаланин.

Започването на лечението с фенилкетонурия не беше лесно. Препаратите можеха да се внасят само за специален внос и много по отношение на качеството, приготвянето и вкусовите свойства създаваха проблеми не само на болните деца, техните родители, но и на лекарите. Независимо от това, такава възможност за лечение на пациенти с фенилкетонурия беше голяма победа, тъй като пациентите получиха шанс да подобрят качеството си на живот, каквото преди не бяха имали.

Научният и техническият прогрес подобри възможностите за лечение на фенилкетонурия, така че вече се предлагат диетични продукти, които не само отговарят на взискателните критерии за фенилаланин, протеини, минерали, микроелементи и витамини, но позволяват на пациентите да получат пълноценна диета. достатъчно разнообразен и отговаря също на вкусовите изисквания. Типичната фенилкетонурична диета не съдържа традиционни източници на омега-3-полиненаситени мастни киселини, които са от съществено значение за здравословното развитие на нервната система, когнитивните функции, психичното здраве, развитието на ретината, сърдечно-съдовите функции и други важни системи. Необходимостта да превърнем 3-омега-полиненаситените мастни киселини в стандартна част от диетата стана решаваща. Съвременните хранителни добавки отговарят на това изискване, тъй като естествените източници на тези мастни киселини са силно ограничени в диетата на пациенти с фенилкетонурия. Концентрираните протеинови продукти с малък обем също са ефективни и се понасят добре от пациентите, които могат да заменят една или повече дози от диетичния препарат, като по този начин подобряват спазването, особено при пациенти в напреднала възраст (общежитие, работа и др.).

През 1957 г. английският професор Чарлз Дент забелязва, че пациентът му с фенилкетонурия има три психично болни деца, които нямат фенилкетонурия. Той вярва, че тяхната причина са високите нива на фенилаланин в кръвта на майката по време на бременност. Благодарение на лекарите Ленке и Леви е признат синдромът на PKU при майката. Изследване на тези лекари установи, че 92% от нелекуваните деца с фенилкетонурия са имали умствени увреждания, 73% микроцефалия и 12% вродена сърдечна недостатъчност. Високите нива на фенилаланин в кръвта на майката влияят върху развитието на плода по различни начини. Една от теориите е, че вероятно е по подобен начин на алкохола. При лечението на фенилкетонурия по време на бременност нивата на фенилаланин трябва да се поддържат в безопасни граници от 120-240 µmol/l, тъй като феталните концентрации на фенилаланин в плода са 1,5 до 2 пъти по-високи от тези при майката поради активен транспорт през плацента от майката до нея (4, 9).

Понастоящем е установено, че много пациенти с фенилкетонурия реагират благоприятно на лечение с тетрахидробиоптерин-сапроптерин (BH4), който като кофактор за фенилаланин хидроксилазите е условие за активността на фенилаланин хидроксилазата и по този начин превръщането на фенилаланин в тирозин. BH4 повишава термичната стабилност и защита срещу протеолитично разграждане и окислително инактивиране на мутиралия протеин, т.нар. шапероноподобен ефект. В случай на хиперфенилаланинемия, сапроптерин = формарон, който се стреми да коригира мутацията.

От тези факти следва, че еднозначно

Причината за приложението на сапроптерин е липсата му, така че фенилаланинът не може да се трансформира в тироза-

цин, което води до висока концентрация на фенил-

аланин в кръвта. В този случай това е заместващо лечение.

Както се очаква, много пациенти могат да реагират на лечение с BH4, позволявайки постепенно освобождаване (без пропуск) на диета с ниско ниво на фенилаланин. Най-добре реагиращите са пациентите с лека хиперфенилаланинемия, които все още имат известна остатъчна активност на фенилаланин хидроксилаза. Известни са и случаи, при които продължителното лечение с BH4 повишава толерантността към фенилаланин дори при пациенти с тежък фенотип. Голям положителен ефект при лечението на хиперфенилаланинемия е наличието на дихидрохлорен сапроптерин, който е подходящ за лечение от 4-годишна възраст, както за юноши, така и за възрастни. Изборът на пациенти за такова лечение се извършва въз основа на критериите, дадени от алгоритъма за определяне на отговора на лечението (Фиг. 1 - 3). Практически проблем е граничната стойност за фенилаланин, която е между 400 - 600 µmol/l за извършване на стрес тест с BH4. Подходящ отговор се счита за пациент, чиято концентрация на фенилаланин намалява с 30% от първоначалната стойност след приложение на BH4 (1, 7).

Разграждане на фенилаланин в чревния лумен (ензимна заместителна терапия)

Същността е приложението на ензима фенилаланин амоняколаза (PAL), който намалява абсорбцията на фенилаланин от чревния лумен, като го превръща в по-малко токсични метаболити - трансцинамова киселина и амоняк. Проблемът е в инактивирането му от храносмилателните ензими. В експеримент с животни (мишки), използването на рекомбинантна фенилаланин амоняколаза е химически конюгирано с полиетилен гликол PEG-PAL. Клиничното проучване при хора включва 3 клинични фази:

• клинична фаза I: PAL доза 0,1 mg/kg

• клинична фаза II: доза PAL 2 mg/kg веднъж на всеки 8 дни

• клинична фаза III: работи от 2012 г., фокусира се върху безопасността на лечението.

Добавка с големи неутрални аминокиселини

Фенилаланинът и другите големи неутрални аминокиселини (LNAA - тирозин, триптофан, левцин, изолевцин, валин, метионин) се транспортират през кръвно-мозъчната бариера, като се използва аминокиселинен носител от тип L, който се конкурира помежду си. Въз основа на този принцип е установена терапия с добавки LNAA, различни от фенилаланин, която блокира проникването на фенилаланин през кръвно-мозъчната бариера, като по този начин намалява церебралната концентрация на фенилаланин. Първоначално това лечение се оказа подходящо за юноши и възрастни пациенти, които са имали затруднения да се придържат към диета с ниско съдържание на протеини. Въпреки това, петнадесетгодишен опит не открива разлика в качеството на когнитивната функция между тези пациенти и класически лекувани фенилкетонурици.

Изготвянето на правилното копие на разрушения ген е идеално лечение за генетични заболявания, но все още не е приложено поради редица пречки. Генът на фенилаланин хидроксилазата се експресира главно в черния дроб, използвайки аденовирус като вектор. Генът се "възстановява" много бавно, до момента това е само ограничено време. В допълнение към техническите проблеми има и специфични аспекти на самата болест (6, 7, 9).

Лечението на фенилкетонурия е през целия живот. Основната му цел е възможно най-доброто качество на живот на пациентите с фенилкетонурия, което е обусловено от качествен и задълбочен скрининг, навременно и оптимално лечение, прилагане на нови, модерни лечения. Диетичното лечение на фенилкетонурия е взискателно, ограничаващо и спазването на такова лечение намалява, особено при по-големи деца, юноши и възрастни.

Голямото предимство е, че дори днес можем да предложим на тези пациенти алтернативно лечение. Всяка стратегия на лечение има своите предимства и недостатъци, но диетата с ниско съдържание на протеини все още е методът на избор. Въпреки че пациентът трябва да продължи да спазва диета, новите алтернативи на лечение подобряват неговото съответствие не само на самото лечение, но и на самото заболяване.