Ефект на адалимумаб при пациенти с анкилозиращ спондилит и тотална спинална анкилоза
Ефект на адалимумаб при пациенти с анкилозиращ спондилит и тотална спинална анкилоза
Даниел ЖЛНАЙ, Мартин ЖЛНАЙ, Йозеф РОВЕНСКИÝ
Анкилозиращият спондилит (AS) е хронично възпалително ревматично заболяване с неизвестна причина, което засяга предимно аксиалния скелет. Те могат да бъдат по избор
засегнати са и периферните стави. Принадлежи към група серонегативен спондилоартрит. Разпространението на AS варира от 0,2 - 0,9% и корелира с появата на HLA-B27 в популацията, която играе важна роля в етиопатогенезата и имунологичната основа на заболяването (2, 8). Отдавна се смята, че анкилозиращият спондилит е имунологично свободен от заболяването, тъй като няма лабораторни доказателства за неговата имунологична природа на заболяването. Съвсем наскоро е установено, че молекулата HLA-B27 представя имуногенен пептид на Т клетки върху антиген-представящи клетки, предизвиквайки възпалителна каскада.
Провъзпалителните цитокини, особено тумор некрозис фактор-β, играят ключова роля в възпалителния процес. (TNF-?) (7). Клинично AS се проявява с възпалителна болка в гърба, свързана със сутрешна скованост, намалена подвижност и развитие на типична гръбначна деформация, често придружена от периферен артрит, ентезит и други екстраспинални прояви, особено остър увеит. Рентгенологично присъства сакроилеит и обикновено образуването на осифициращи синдесмофити върху гръбначния стълб, постепенно се развива тотална спинална анкилоза (TSA).
Ходът на заболяването е променлив, с по-голяма продължителност, често свързана със значителни функционални увреждания и влошено качество на живот (6). Пациентите, които развиват TSA, имат значително по-голямо функционално увреждане и много по-малък шанс за работа в сравнение с други пациенти с анкилозиращ спондилит. В допълнение към тежкото функционално увреждане при пациенти с TSA, ходът на заболяването може да се отрази и на общото затихване. Крехкостта на твърдия гръбнак увеличава риска от фрактури на гръбначния стълб и възможни неврологични нарушения. Гръбначните деформации могат да допринесат за дихателни и други проблеми. Противно на общоприетото схващане, пациентите с TSA могат също да имат признаци и симптоми на активен анкилозиращ спондилит (9).
КАТО лечението е сложно. Неразделна част от терапията е рехабилитацията, която е необходима за поддържане на правилната функция. Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са сред златния стандарт при лечението на анкилозиращ спондилит. За разлика от конвенционалните аналгетици, те също имат противовъзпалителни свойства и могат да забавят радиологичната прогресия на заболяването с непрекъснат режим на дозиране (4, 10). Въвеждането на анти-TNF терапия революционизира лечението на анкилозиращ спондилит. Понастоящем при AS се използват инфликсимаб, етанерцепт и адалимумаб. Всички TNF-? те причиняват бързо и трайно намаляване на възпалителната активност, подобряване на физическата функция и качеството на живот при пациенти с анкилозиращ спондилит (1, 3, 5).
Пациентите с AS и TSA обикновено са изключени от участие в клинични рандомизирани контролирани проучвания на терапевтични лекарства. Клиничното проучване, изследващо дългосрочната ефикасност и безопасност на адалимумаб при лечението на AS-ATLAS, е първото голямо рандомизирано контролирано проучване на TNF-α инхибитор. при пациенти с AS, при които са включени и пациенти с диагноза обща гръбначна анкилоза (11).
(Опитната оценка на адалимумаб
Дългосрочна ефикасност и безопасност за AS)
Пациенти с активна AS, които отговарят на модифицираните критерии в Ню Йорк, са включени в проучването ATLAS. Изследването е предназначено да обхване 10% от пациентите с обща гръбначна анкилоза. Диагнозата TSA се основава на рентгенологично изследване на страничните изображения на цервикалния, гръдния и лумбалния отдел на гръбначния стълб. Включените пациенти не са успели да отговорят или понасят лечение с едно или повече НСПВС в миналото. По същия начин в проучването са включени пациенти, които преди това са се провалили с едно или повече DMARD. Изследването се проведе в 43 центъра в Европа и САЩ. Пациентите бяха рандомизирани на две рамена в съотношение 2: 1. В първата група пациентите са получавали адалимумаб 40 mg през седмица, а във втората група плацебо.
Основната цел на проучването е да се определи процентът на пациентите, постигнали ASAS 20 (20% подобрение съгласно критериите за оценка на AS в критериите за подобрение на Международната работна група на AS). Пациентите, които не са постигнали ASAS 20 през 12-та, 16-та или 20-та седмица, биха могли да използват т.нар „Ранно бягство“ и навлизане във фазата на открито, където те получават адалимумаб 40 mg на всеки две седмици. В края на 24-седмичното проследяване всички пациенти преминаха към 5-годишно открито проследяване.
Резултати от мониторинга на ефикасността на адалимумаб при пациенти с тотална спинална анкилоза
От 315 пациенти, включени в проучването ATLAS, 11 са диагностицирани с тотална спинална анкилоза. Шестима пациенти са рандомизирани за адалимумаб 40 mg на всеки 2 седмици, а 5 пациенти получават плацебо. Базовите характеристики на 11-те пациенти на изходно ниво са изброени в Таблица 1. След 12 седмици лечение, 4 пациенти с плацебо и 2 пациенти, лекувани с адалимумаб, са се възползвали от ранното бягство и са влезли в откритата фаза, получавайки адалимумаб 40 mg на всеки две седмици. Всички 11 пациенти с TSA продължават лечението с адалимумаб в продължение на 1 година, 8 пациенти продължават в продължение на 2 години.
Резултати след 12 и 24 седмици проследяване
Резултатите за ефикасност при отделни пациенти ASAS 20, ASAS 40, ASAS 5/6 и BASDAI 50 са показани в Таблица 2. След 12-та седмица от лечението, нито един пациент в плацебо рамото не е изпълнил нито един от необходимите критерии за ефикасност, докато 50% от лекуваните пациенти с адалимумаб са постигнали отговор ASAS 20 и 33% от пациентите са постигнали отговор ASAS 40, ASAS 5/6 и BASDAI 50.
След 24 седмици лечение, всички 4 пациенти, останали в заслепеното рамо на адалимумаб, постигнаха ASAS20, двама постигнаха ASAS40, а три ASAS 5/6 и BASDAI 50. Един пациент, който продължи да приема плацебо в продължение на 24 седмици, не отговори. Нито един от пациентите в двете рамена не е постигнал частична ремисия на ASAS по време на 12 и 24 седмици на лечение. От четиримата пациенти, първоначално рандомизирани на плацебо, които са преминали към отворен адалимумаб на 12-та седмица (или по-късно) като част от ранното бягство, двама са постигнали ASAS 20 и два ASAS 40, ASAS 5/6 и BASDAI 50 на 24 седмици от лечение.
Резултати след 1-ва и 2-ра година на проследяване
След 1 година лечение с адалимумаб, 8 от 11 пациенти с TSA са постигнали отговор ASAS20 и 1 пациент е постигнал частична ремисия (Таблица 3). Клиничната полза от лечението с адалимумаб продължава след 2 години лечение. Що се отнася до гръбначната мобилност, имаше само минимално подобрение - измерено от BASMI.
Braun и сътр. публикува система за точкуване на рентгенография за пациенти с анкилозиращ спондилит. Степен 5 означава обширна гръбначна анкилоза (т.нар. Бамбуков гръб), определена като? 80% сливане? 20 прешлени. Използвайки тази система за оценка, 8 от 11 пациенти са имали AS степен 5 (4 в групата на плацебо и 4 в активната група). Останалите 3 пациенти са имали рентгенографски промени от степен 4. Сравнявайки степента на тежест на AS от изследователя (TSA) и според тази система за оценяване (степен 5), се наблюдават подобни резултати от подобрение (Таблици 2, 3).
В нашата работа бихме искали да представим на 57-годишен мъж появата на клинични затруднения през юни 1969 г. на 17-годишна възраст под формата на глутеална болка. Няма фамилна анамнеза за възпалителни ревматични заболявания или сериозни инфекциозни или генетични заболявания. Според лична история той е преодолял често срещаните детски болести, като десет години по-тежка ангина с откриването на бетахемолитичен стрептокок с лечение с пеницилин (PNC) и последваща годишна пендепонизация, пропусната за усещане за пълно здраве.
Два месеца след първата болка в глутеалната област се появи болезнено подуване на дясното коляно с ексудация и фебрилни, високи стойности на утаяване на еритроцитите. При висока до септична треска се счита септичен артрит, ev. ревматична умора. Въведено е интензивно антибиотично лечение на PNC, високи дози салицилати. По време на лечението се появява артрит и в лявото коляно, артрит на метатарзофалангеалните (МТР) стави, а през декември 1969 г. има асоциирана болка в тазобедрените стави с ограничена походка. Силно утаяване на еритроцитите, фиксиране с латекс и отрицателни резултати от хемаглутинацията продължават да съществуват в лабораторията. Рентгеновите лъчи показват лека ерозия в зоната на МТР вляво, замъглени саколиакални пукнатини. След това състоянието беше оценено като олигоартрит с неясна етиология, вероятно ревматоиден артрит. Делагил и нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС) бяха въведени в лечението с постепенно подобрение, последвано от пълна ремисия на артритни прояви с референтни стойности за утаяване на еритроцитите и спиране на лечението в рамките на 2 години.
На интервали от 4 години в началото на 1974 г. се появи болка в лумбалната и гръдната част на гръбначния стълб, по-късно и в областта на шията с болка в лявата лумбална става, с повишено утаяване на еритроцитите, с много бързо ограничаване на подвижността на гръбначния стълб и в лявата лумбална става без периферен артрит. Рентгеновото изследване разкрива двустранен ерозивен сакроилеит, изолирани синдесмофити на гръбначния стълб и незначителен левостранен коксит. Състоянието беше оценено като анкилозиращ спондилит с коксит. След това фенилбутазонът се лекува с клинично подобрение и преходно намаляване на FW до 10/24.
През следващите години, по време на университетски проучвания, болката в гръбначния стълб, тазобедрената става и петата се повтаря с постепенно намаляване на подвижността на гръбначния стълб, умерени до по-високи стойности на утаяване на еритроцитите (FW 47/68), с радиологично развитие на промени в сакроилиака стави, кокси и развитие на синдесмофити. Нестероидни противовъзпалителни лекарства, предимно фенилбутазон и индометацин, се редуват при лечение.
Значително влошаване датира от 1982 г., когато периферното засягане е свързано с артрит отново в областта на МТР, коленете, глезените, раменете, последвано от малки гънки на ръцете, китките и лактите. Лечението беше продължено с по-високи дози нестероидни противовъзпалителни лекарства, бяха добавени високи дози преднизон и хлорохин, но само минимално потискаха възпалителната активност на заболяването. Въпреки интензивното лечение по това време болестта прогресира и през 1989 г. се наблюдава тотална анкилоза на гръбначния стълб, по-значителни деформации в областта на малките гънки на ръцете, краката и лактите, с флексийни контрактури в коленете и ханша с признаци на тежък коксит. В лабораторията болестта остава постоянно висока, до трицифрени стойности на FW и е установена положителността на HLA-B27. Значителната функционална инвалидност се задълбочи със загубата на доверието на пациента във възможния терапевтичен успех на лекарите, редовните контролни прегледи и произволното използване на високи дози НСПВС, което през 2005 г. причини тежък езофагит с езофагеална стриктура, с необходимостта от последваща хирургична ендоскопска диария.
През октомври 2007 г. практически неподвижен пациент е хоспитализиран в NÚRCH Piešťany, където в челните редици на клиничната находка е отбелязана хиперкифоза на гръбначния стълб с пълна твърдост (Разстояние на плътта 30 см), с тежки деформации на малки гънки на ръцете, краката, глезените, фиброзна анкилоза при кокс и флексия до 90-градусови контрактури в коленете с подчертани алгични прояви, но без пресен ексудативен артрит. Лаборатория FW 83/125, CRP 67,6 mg/l, ELFO протеини - общо протеини 79,6 g/l, албумини 34,9 g/l,? 2-глубулини 9,0 g/l, гама глобулини 19,3 g/l, тест за латексофиксация и антицитрулинови антитела отрицателен. В кръвната картина е установена лека анемия на
основното заболяване, чернодробното изследване е в референтния диапазон. Имуноелектрофорезата не открива наличието на парапротеин, онкомаркерите са отрицателни. На рентгенова снимка. На изображенията на гръбначния стълб се наблюдават синдесмофитни мостове в целия гръбначен стълб, в областта на таза
SI - анкилотични пукнатини, се наблюдава дълбока миграция на главите на двете бедрени кости с ацетабуларна издатина, в областта на контракции на огъване на коленете със стеснени пукнатини и задълбочени ставни области на пищяла с нехомогенна субхондрална склеротизация. Денситометричното изследване разкрива остеопороза на L-гръбначния стълб със стойности на T-резултат -2,9 и Z-резултат -2,4, шийката на бедрените кости не може да бъде изследвана за значителна деформация с коксит. При лечението на езофагеална болка и стриктура пациентът използва само трамадол.
Поради дългосрочната (няколко десетилетия) устойчива висока активност на анкилозиращия спондилит с резистентност към всички конвенционални лечения до момента и след изключване на други причини за висока FW, въведохме стомашно-чревни нестероидни противовъзпалителни лекарства и стандартна доза сулфасалазин. На интервали от няколко месеца, когато лечението не беше ефективно, въпреки тоталната спинална анкилоза, въведохме биологична терапия с адалимумаб през април 2008 г. В началото изходният индекс на активност на болестта BASDAI е бил 8,0, индексът на функционално увреждане BASFI 9,6, FW 84/106, CRP 102,0 mg/l, скалата на зрителната активност, оценена от пациента, е 81 mm (VAŠ 0-100 mm), скала за активност на зрителното заболяване, оценена от лекар 82 mm (ВАШИТЕ 0 - 00 mm). В рамките на 3 месеца се наблюдава драстично намаляване на активността на анкилозиращия спондилит с намаляване на BASDAI до 1,83, намаляване на FW до 24/h, CRP до 3,2 mg/l, активността на пациента до 29 mm и активността на лекаря до 26 mm. В същото време се регистрира значително намаляване на сутрешната скованост, докато индексът BASFI се подобрява само минимално до 8,3 поради значителна деформация или обездвижване на пациента.
В момента, след повече от една година на приложение на адалимумаб, активността на анкилозиращия спондилит е ниска, по време на интензивна рехабилитация се опитваме да мобилизираме пациента, с рекалцифициращо лечение и бисфосфонати се опитваме да повлияем на по-тежката остеопороза и да подготвим пациента за реконструктивна хирургия . Добива се доверието на пациента в сътрудничество за постепенно подобряване на тежкото функционално увреждане и поне частично подобряване на качеството му на живот.
Анкилозиращият спондилит е тежко имунологично медиирано възпалително ревматично заболяване, което причинява значително функционално ограничение на пациента. В миналото се е смятало, че това е имунологично "безшумно" заболяване. Само използването на биологично лечение означаваше обрат в имунологичния поглед върху него. Ранното диагностициране, както се вижда от доклада за случая, е значителен диференциално-диагностичен проблем, който често води до терапевтично смущение. Подробното проследяване и синтез на отделни клинични, лабораторни и рентгенологични признаци и симптоми може днес да разкрие неблагоприятни прогностични фактори, които могат да сигнализират за тежко протичане на анкилозиращ спондилит. Началото в млада възраст, засягане на тазобедрената става, периферно засягане, персистираща висока хуморална активност, резистентност към конвенционалната терапия и други са сред най-честите неблагоприятни прогностични фактори (3, 6). От друга страна, пълзящото субклинично развитие на осифициращите синдесмофитни промени може да бъде голяма изненада за изследващия лекар, какъвто беше случаят при нашия пациент. Важна констатация, както показва докладът за случая, е, че при пациенти с неблагоприятни прогностични фактори от самото начало заболяването може да пламне по всяко време, дори при тежко периферно увреждане, с продължително дългосрочно
(с продължителност няколко десетилетия) висока клинична и хуморална активност и с прогресиране на функционалната инвалидност дори при вече развита осифицираща инвалидност.
Биологичното лечение представлява значителен напредък в лечението на анкилозиращ спондилит. Това бележи революция в лечението на торпедни състояния, по-специално неповлияване от конвенционалното лечение. Според съвместните препоръки на работната група по анкилозиращ спондилит (ASAS) и Европейската лига срещу ревматизма (EULAR), той е показан при пациенти с висока активност на АС, които не са успели при конвенционално лечение, а индексът на активност на болестта BASDAI трябва да бъде по-голям от 4 (3, 11).
Доскоро тенденцията, също поради цената на препаратите, да се въвежда лечение само в ранни форми, а не при заболявания с тотална анкилоза на гръбначния стълб, където се очакваше "изчезване" на болестта и нямаше какво да повлияе, беше предпочитан. Постепенно обаче е установено, че за разлика от ревматоидния артрит, лечението с анти-TNF при AS не засяга рентгеновите лъчи. прогресия, не спира образуването на синдесмофити, чието образуване е далеч по-сложно и включва повече фактори (1).
Първите резултати от използването на анти-TNF терапия, по-специално адалимумаб, при пациенти с тотална спинална анкилоза при AS са представени в проучването ATLAS (9). Процентът на пациентите с TSA, които са се повлияли от лечението с адалимумаб, е подобен на общата популация пациенти с активна AS (с изключение на частичната ремисия, определена за ASAS). Само 1 пациент с TSA (етап 5) постигна дефинирана от ASAS частична ремисия след една година лечение с адалимумаб. Въпреки че някои пациенти са имали резултати