Обобщение
През последните години значението на хиперурикемията се увеличи значително - разпространението й се увеличи, усложни се клинично и накрая се появи значителен напредък в лечението. Увеличаването на разпространението вероятно е свързано с промяната в начина на живот, особено западът на диетата. Връзката на хиперурикемията със сериозни сърдечно-съдови заболявания (артериална хипертония, атеросклероза, коронарни синдроми, кръвоизливи от ЦНС), хронично бъбречно заболяване, подагра, но и със сериозни заболявания на други системи стана клинично ясна. Авторите обсъждат подробно новите подходи за лечение, посочват обещаващото лечение с фебуксостат, рекомбинантен и нерекомбинантен
под формата на уриказа, но те разработват и настоящите тактики
класическо лечение на хиперурикемия. Въпреки сериозността на проблема, перспективата за справяне с хиперурикемията е обнадеждаваща.
ключови думи: хиперурикемия - уратна нефропатия - подагра - уриказа - фебуксостат - артериална хипертония - хронично бъбречно заболяване.
Lek Obz, 60, 2011, бр. 1, стр. 18 - 26

актуални

  • Мирослав ШАШИНКА, Катарина ФУРКОВА
  • Актуални проблеми на хиперурикемията
  • Лек Обз, 60, 2011, 1, с. 18 - 26

Обобщение
Напоследък значението на хиперурикемията се повишава значително - нейното разпространение нараства, тя става клинично по-сложна и се появява и значителен напредък в лечението. Увеличаването на разпространението вероятно е свързано с промяната в начина на живот, главно западните условия на диета. Клинично е обяснена връзката между хиперурикемия и сериозни сърдечно-съдови заболявания (артериална хипертония, атеросклероза, коронарни синдроми, кръвоизливи от ЦНС), хронични бъбречни заболявания, подагра и сериозните заболявания на други системи. Авторите подробно описват новите подходи в лечението, посочват перспективното лечение с фебуксостат, рекомбинантна и нерекомбинантна уриказа, но също така се занимават със съвременните тактики на класическото лечение на хиперурикемия. Въпреки сериозността на тези проблеми, перспективата за решаване на хиперурикемия е обнадеждаваща.
Ключови думи: хиперурикемия - уратна нефропатия - подагра - уриказа - фебуксостат - артериална хипертония - хронично бъбречно заболяване.
Лек Обз, 60, 2011, 1, с. 18 - 26

Живеем в период на значителни промени в спектъра и естеството на няколко сериозни заболявания. Много често срещани и прогностично неблагоприятни заболявания попаднаха в категорията на добре лечимите или тяхната честота (поради не винаги ясни причини) явно е намаляла. От друга страна, няколко болести, които в миналото са били относително редки и не са представлявали сериозен медицински проблем (или сме ги смятали за такива), сега са много по-чести, понякога епидемични и изведнъж откриват, че не сме се справили добре напредък в тяхното лечение.напредъкът на медицината като цяло и болестта с нейните усложнения, заболеваемост и смъртност се превърна в проблем на общественото здраве.

Тази втора група заболявания през този век включваше и хиперурикемия с уратна нефропатия, подагра и много други усложнения. Разпространението му явно се е увеличило в световен мащаб, заболяването представлява значителна индивидуална и социална тежест за засегнатия пациент и в общата практика обикновено се лекува недостатъчно. Терапията с хиперурикемия напоследък е обогатена с ефективни процедури, но надеждната диагноза изисква агресивно и целенасочено лечение не само на самата хиперурикемия, но и на нейните рискови фактори (2).

Пикочната киселина е крайният продукт на пуриновия метаболизъм при хората. Въпреки че е признат преди 200 години, има много аспекти на метаболизма на урат, които все още са неясни. Важността на въпроса се подчертава по-специално от факта, че хиперурикемията, подаграта и уратната нефропатия са независими рискови фактори за артериална хипертония, хронични бъбречни и сърдечно-съдови заболявания. Следователно нейното управление и терапия придобиват все по-голямо значение, за което помага и фактът, че в 40-годишната история на лечението на хиперурикемия най-накрая се появи ново ефективно лекарство, флебуксостат.

Хиперурикемията се определя като серумна концентрация> 420 μmol/l (50 mg/l) при мъжете и> 360 μmol/l (60 mg/l) при жените. Концентрацията при децата е по-ниска: при новородени 65 години. Разбира се, хиперурикемията е дори по-често срещана - според горната дефиниция тя засяга до 25% от населението в Китай, разпространението в САЩ е от порядъка на 2-13%, в Германия дори до 20% . Честотата му в световен мащаб очевидно се е увеличила през последните години, като преобладават мъжете 3 - 4: 1 (19, 26).

Повишените серумни нива на пикочна киселина са сред най-честите лабораторни находки при метаболитен синдром и се смята, че са резултат от цялостното уестърнизиране на диета с високо съдържание на пурини, увеличения енергиен прием и нарастващото разпространение на затлъстяването във всички възрастови групи. Нарастващата честота на хиперурикемия може да се дължи и на нарастващата консумация на някои лекарства, напр. диуретици, злоупотреба с алкохол (особено бира), червено месо, риба и морски дарове (особено стриди) и висока консумация на фруктоза, която е част от много напитки и храни, също се обвинява (2, 26).

При хората пикочната киселина е крайният продукт на метаболизма на пурините и се среща в серума като мононатриев урат. Той е слабо разтворим във вода и в човешките серумни концентрации са по-високи поради ниската активност на чернодробната уриказа и по-малкото отделяне. Около 2/3 от запасите на пикочна киселина в организма възникват от ендогенния метаболизъм, а една трета идва от приема на храна. Приблизително 70% от дневната продукция се екскретира през бъбреците и 30% от червата (19). Повечето причини за хиперурикемия се дължат на отделително разстройство.

Серумът е наситен с пикочна киселина, обикновено при концентрации от 64-68 mg/l. Бъбречната екскреция е сложна: уратите се филтрират в гломерула, реабсорбират се, секретират се и се реабсорбират в проксималния канал (15). Най-много урат в урината идва от тубулна секреция. Общо 98-100% от филтрирания урат се реабсорбира, 6-10% се секретира и това количество се появява в крайната урина. Уратната секреция е пропорционална на концентрацията на пикочна киселина в серума, тъй като дори и малкото увеличение на тази концентрация води до значително увеличаване на екскрецията на урат.

Ако границата на насищане на серумната пикочна киселина е надвишена, кристалите на урат започват да се утаяват в тъканите и активират там възпалителни механизми. Процесът започва с активиране на резидентни макрофаги и търкаляне на неутрофили по стените на съдовете с тяхното прилепване и миграция към тъканите (ставите, бъбреците) (25). Много други механизми, открити едва през последните години, участват в по-нататъшното развитие на възпалението: активиране на комплемента, особено на крайните му компоненти с образуването на т.нар. мембранен комплекс за атака C5b-C9, меланокортинов рецептор 3 във фагоцитите (адренокортикотропен хормон рецептор ACTH), няколко хемокини (CXC1, CXCL8), фактор на туморна некроза-? (TNF-?), NLRP3 (семейство NLR, домейн на пиридин 3) и много други фактори. NLRP3 всъщност образува възпалителен газ (възпалителна макрочастица), който активира каспаза-1 и интерлевкин-1? (IL-1?). Сложното взаимодействие на тези механизми води до възпаление, засягащо ставите и други тъкани (фиг. 1) (25).

Хиперурикемията се появява вторично при много заболявания в резултат на активирането на ксантиноксидазата, която е ключов ензим при образуването на свободни кислородни радикали. Следователно, той може да индуцира възпалителни механизми чрез индуциране на противовъзпалителни цитокини, нарушен оксидативен метаболизъм, ендотелна дисфункция и непоносимост към упражнения. Тези ефекти обясняват защо прогнозата на заболяване със свързана хиперурикемия винаги е по-лоша от прогнозата на същото заболяване без хиперурикемия.

През последните години бяха идентифицирани няколко транспортьора, участващи в транспорта на урат в бъбреците и червата (19):

- транспортерът на урат/анион (URAT1) е открит в четката на границата на проксималните тубулни клетки (15). Той е медиатор на реабсорбция на урат от лумена на проксималния канал в перитубуларния интерстициум, той си сътрудничи с глюкозния транспортер 9 (GLUT9, SLC2A9). Той се инхибира от лозартан, А1 блокер на рецептора за ангиотензин II;
- човешки органичен органичен транспортер (hOAT1). Той се инхибира от урикозурични, както и антиурикозурични лекарства;
- транспортер на уратни аниони (UAT), улеснява движението на урат от клетките;
- транспортер на секреция на урат анион, той е новооткрит секретор транспортер, който свързва АТФ, принадлежи към подсемейство G като член 2 (ABCG2) и се намира в апикалната мембрана на епителните клетки на проксималния тубул.

Понастоящем хиперурикемията се счита за важен маркер на много метаболитни и хемодинамични нарушения. Причините за хиперурикемия според механизма на произхода могат да бъдат разделени на четири групи (Таблица 1).

  • Таблица 1. Преглед на механизмите на хиперурикемия
  • Таблица 1. Етиология на механизмите на хиперурикемия

А. Недостатъчната екскреция на пикочна киселина причинява най-много хиперурикемия (Таблица 2) и може по същество да е резултат от намалена гломерулна филтрация, недостатъчна тубулна секреция или прекомерна тубулна реабсорбция.

  • Таблица 2. Етиология на хиперурикемия от недостатъчна екскреция на пикочна киселина (19)
  • Таблица 2. Етиология на хиперурикемия от недостатъчна екскреция на пикочна киселина

Б. Свръхпроизводството на пикочна киселина причинява само малка част от хиперурикемията (Таблица 3).

  • Таблица 3. Етиология на хиперурикемия от свръхпродукция на пикочна киселина
  • Таблица 3. Етиология на хиперурикемия от свръхпродукция на пикочна киселина

В. Комбинацията от недостатъчна екскреция и свръхпроизводство на пикочна киселина се среща в (Таблица 4):

  • Таблица 4. Етиология на хиперурикемията от комбинирани причини
  • Таблица 4. Комбинирана етиология на хиперурикемия

Г. Активиране на възпаление от уратни рецептори. Наскоро бе установено, че новопознатият рецептор, който образува макромолекулния комплекс NALP3 (криопирин) инфлазазома, участва в разпознаването и вътреклетъчното подреждане на уратните кристали (6). NALP3-инфламазон стимулира производството на интерлевкин-1? (IL-1?), Което предизвиква възпалителен отговор. Нарушението на този път може да причини хиперурикемия и неговото инхибиране представлява ново обещаващо лечение за кристален уратен нефрит и/или артрит.

Явните, но също така и нетипични или частични клинични прояви на хиперурикемия се проявяват чрез повишаване на концентрацията на възпалителни маркери, напр. С-реактивен протеин. Известно е обаче, че повишените нива на CRP са независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания. Самата хиперурикемия се счита за друг независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания (включително миокарден инфаркт и атеросклероза). Хиперурикемията е свързана със значително по-голяма дебелина на интималната среда на сънните артерии както при пациенти с артериална хипертония, така и при пациенти с артериална нормотензия. Препоръчва се скрининг за хиперурикемия за проследяване на прогресията на атерогенезата.

Хиперурикемията е свързана с няколко рискови фактора за сърдечно-съдови заболявания (затлъстяване, артериална хипертония, дислипидемия), но също така е независим рисков фактор за тези заболявания и общата смъртност, независимо от появата на други рискови фактори (9). Освен това хиперурикемията е рисков фактор за бъдещото развитие на артериална хипертония, като рискът е значително по-висок при млади хора и жени. Анализите убедително установиха, че хиперурикемията и подаграта са независими рискови фактори за развитието на остър миокарден инфаркт, кръвоизливи от ЦНС и периферни артериални заболявания (3). Изглежда, че има особено тясна връзка между хиперурикемия и кървене от ЦНС. Ким и сие. извърши мета-анализ на 16 проучвания, включващи общо 238 449 пациенти и установи ясно статистически значително по-висока честота на кръвоизливи от ЦНС при пациенти с хиперурикемия (13).

Концентрацията на пикочна киселина в серума е тясно свързана с функцията на ендотелните клетки. Увеличаването на тази концентрация води до намаляване на производството на азотен оксид NO в ендотелните клетки и до повишаване на кръвното налягане. Установено е, че разтворимата пикочна киселина е активатор на ренин-ангиотензиновата система и следователно има значителни провъзпалителни свойства и стимулира пролиферацията на съдови клетки на гладката мускулатура (11). Ето защо не е изненадващо, че широката гама от ефекти на хиперурикемията се доминира от нейния ефект върху развитието на артериална хипертония. Много епидемиологични проучвания, включително добре познатото проучване на Framingham, разкриват, че хиперурикемията прогнозира развитието на артериална хипертония и обратно, лечението на хиперурикемия с алопуринол при пациенти с хипертония понижава кръвното налягане (8).

Сериозните последици от хиперурикемията включват въздействие върху развитието и прогресирането на хроничното бъбречно заболяване, въпреки че тясната връзка между двата фактора може да е обратна, т.е. че хиперурикемията всъщност е чувствителен маркер на загубата на нефрон. Въпреки това, при пациенти с хронично хронично бъбречно заболяване (ХОББ) в стадий 3-4 хиперурикемията също е независим рисков фактор за общата смъртност (1). В контролирано, двойно-сляпо клинично проучване, едногодишното лечение с хиперурикемия с алопуринол при пациенти с хронично бъбречно заболяване забавя прогресията на ХОББ (22). Понастоящем лечението на хиперурикемия се препоръчва при пациенти с хронично бъбречно заболяване.

Хиперурикемията е свързана с редица заболявания. Интересно е за появата му при 30,6% от юношите и 17,9% от момичетата с интелигентни разстройства. Юношите с увреждане на интелекта са по-често затлъстели, което може отчасти да обясни произхода на хиперурикемията. Още по-забележителен обаче е фактът, че хиперурикемията е статистически значително по-често при лица с по-висок коефициент на интелигентност.

Хиперурикемията се среща при редица заболявания. Клинично, самата хиперурикемия се проявява в няколко олигосимптоматични и симптоматични форми, най-изявените от които са подагра, обикновено моноартрит [най-често пръст на крака (този симптом се нарича подагра), по-рядко тарзална, колянна или друга става и уратна нефропатия ( често бъбречна, тазобедрена, коремна или ингвинална болка, гадене, повръщане, диария, анорексия, летаргия, задържане на течности и подуване). За подагра напоследък се препоръчва наименованието на отлагане на уратни кристали, което по-добре отразява дифузния характер на участието на организма в хиперурикемия. Бъбречното увреждане при хиперурикемия може да приеме 3 клинични форми: остра и хронична уратна нефропатия и уратна нефролитиаза (5, 7).

В лабораторията се препоръчва да се изследват: серумна концентрация на пикочна киселина, кръвна картина + намазка (хемолитична анемия, злокачествени заболявания, отравяне с олово), концентрация на серумен електролит, серумен креатинин (ацидоза, хронично бъбречно заболяване), т.нар. тестове за чернодробна функция (злокачествени заболявания, метаболитни заболявания, трябва да бъдат изследвани преди започване на лечение с алопуринол), гликемия (захарен диабет, гликогеноза), липиден профил (метаболитен синдром, дислипидемия), концентрации на Са и Р (хиперпаратиреоидизъм, саркоидоза, множествен миелом, хронична), концентрация на тироид-стимулиращ хормон TSH (хипотиреоидизъм), урина + уринарна утайка (хематурия, уратни кристали - уратна нефропатия).

Концентрацията на пикочна киселина в серума не винаги е определяща при диагностицирането. Концентрацията може да бъде в референтния диапазон дори по време на остро възпаление с изразени клинични признаци и обратно, хиперурикемията може да бъде маркирана при асимптоматични индивиди. По-важно за диагнозата е отделянето на пикочна киселина, което може да бъде изследвано чрез множество тестове:

  • - 24-часова екскреция + креатининов клирънс - първият ден от обичайната диета на пациента и обичайния прием на алкохол; след това 6 дни диета с ниско съдържание на урина без алкохол и отново 24-часова екскреция + креатининов клирънс (тестът позволява да се разграничат 3 групи пациенти: а) с висок прием на пурин, б) с производство на урат в) с намалена екскреция на урат);
  • - фракционна екскреция на урат при диета с ниско съдържание на урина (отличава пациенти с намалена екскреция на урат). Изчислява се по формулата:

° FEurate = [(пикочна киселина в урината) x (серумен креатинин) x100]/[(серумна пикочна киселина) x (креатинин в урината)].

  • Референтните стойности на FEurates са: мъже 7 - 9,5%, жени 10 - 14%, деца 15 - 22%. Ако се измерват стойности под референтните граници, това е отделително разстройство.
  • - Съотношение пикочна киселина/креатинин в единична проба от урина [съотношение> 0,8 означава свръхпродукция; Също така дава възможност да се разграничи острата уратна нефропатия (съотношение> 0,9) от хиперурикемия при бъбречна недостатъчност (съотношение 2 години 40 mg/kg/24 h, разделена на няколко приема. Лекарството обаче увеличава риска от уролитиаза, особено при кисели урина, особено при пациенти с леко бъбречно увреждане (19).

б) Инхибиторите на ксантиноксидазата (алопуринол и новото лекарство фебуксостат) намаляват производството на пикочна киселина (фиг. 3). Катаболизмът на пуриновите производни се различава - адениновите нуклеотиди се разграждат до ксантин чрез ензима ксантиноксидаза чрез хипоксантин, а разграждането на гуаниновите нуклеотиди заобикаля хипоксантина. Ксантиноксидазата също стимулира превръщането на ксантина в пикочна киселина и двата ефекта на този ензим се блокират от алопуринол. Пикочната киселина не е един от щастливите пътища на метаболизма на пурините - тя е слабо разтворима във вода (и урина) и следователно нейната екскреция е намалена. Други класове бозайници имат допълнителен ензим, уратна оксидаза, за преработка на пикочна киселина, която метаболизира пикочната киселина до алантоин. Той е 5 до 10 пъти по-разтворим във вода от пикочната киселина и поради това се отделя добре с урината. По време на еволюцията приматите са загубили уратна оксидаза, но могат да бъдат заменени с рекомбинантен ензим (расбуриказа) или урикозим, нерекомбинантен ензим, изолиран от Aspergillus flavus (12).

Експертите на EULAR препоръчват започване на лечение с по-ниски дози алопуринол при пациенти с добра бъбречна функция: 100 mg/24 часа и постепенно увеличаване на дозата със 100 mg на интервали от 1-4 седмици, докато концентрациите на урат достигнат целевото ниво от 6 години, обикновено 300 mg/24 h (съответно 10 mg/kg/24 h), 4 чаши/24 h) и високи дози витамин С се препоръчват като допълнение към терапията при пациенти с умерена хиперурикемия, устойчива на конвенционална терапия. Цитрат или бикарбонат в доза 0,5-1,5 mmol/kg/24 h се препоръчва за алкализиране на урината с цел понижаване на рН на урината до 6,0-6,5. Ацетазоламид 250 - 500 mg/1,72 m2 веднъж или два пъти на ден, при деца 10 - 15 mg/kg/24 часа, разделен на 3 - 4 дози, е достатъчен за поддържане на рН на урината. Условието за всяко успешно лечение на хиперурикемия е предотвратяването на уратни камъни, което се обслужва от добра хидратация на пациента, така че диурезата да достигне 2-3 l/24 h (7).

Понастоящем липсват убедителни доказателства на ниво научно обоснована медицина, че самото използване на някой от тези методи би било достатъчно при лечението на хиперурикемия. Днес обаче лечението на хиперурикемията се разглежда изчерпателно и неговата необходима част е и лечението на придружаващите я усложнения. Ето защо, например, терапията на артериална хипертония, хиперурикемия и хиперхолестеролемия образува един комплекс.

Проблемът с хиперурикемията все още е актуален и все още не изглежда да бъде разгледан достатъчно в момента. Разпространението на хиперурикемията и свързаните с нея заболявания се увеличава и в общата практика пациентите с хиперурикемия често са недолекувани. Бъдещето на терапията с хиперурикемия обаче е обнадеждаващо. Новите открития в геномиката и напредъка в методите за изображения обещават да подобрят превенцията, диагностиката и лечението на хиперурикемията чрез откриване на заболяването по-рано и по-добро използване на леките нюанси на терапията. Познаването на нуклеотидни полиморфизми и доказателства за хаплотипове на уратни транспортери е пример за напредък в тази област. Ако обърнем адекватно внимание на хиперурикемията, ще разрешим един от сериозните проблеми на съвременната медицина и това ще се отрази в заболеваемостта и смъртността.