• елементи
  • абстрактно
  • Въведение
  • Материали и методи
  • участници
  • Процедура и измервания
  • Изследвайте лекарства
  • Измерване на слюнка
  • Тествайте измерванията на батерията по ваш избор
  • Задача за оценка на изображението
  • Статистически анализ
  • резултатът
  • Ефекти на изследваните лекарства върху нивата на слюнчения кортизол
  • Ефекти на изследваното лекарство върху степента на първичните и вторичните резултати
  • Ефекти на изследваните лекарства върху ролята на оценката на образа
  • Ефекти на изследваното лекарство върху страничните ефекти
  • дискусия
  • Допълнителна информация
  • Word документи
  • Допълнителни таблици
  • PDF файлове
  • Допълнително изображение S1
  • Допълнително изображение S2

елементи

абстрактно

Смята се, че пристрастяването към опиати, най-често пристрастяването към хероин, засяга 13 до 22 милиона души по целия свят. 1 Рисковете от зависимост от хероин включват фатално предозиране, инфекции (включително ендокардит, инфекция с човешки имунодефицитен вирус и инфекция с хепатит С), социална дезинтеграция, насилие и престъпност. 2 Пристрастяването към хероин е известно като хронично рецидивиращо разстройство, характеризиращо се с компулсивна употреба на наркотици и загуба на контрол върху приема на наркотици. 3 Поривът за употреба на хероин често се мотивира от желание - субективно преживяване на употребата и повторното изживяване на положителните ефекти на лекарството. 4, 5 Клиничните изследвания показват, че програмите за поддържане на опиоиди с редовно приложение на опиоиди, включително фармацевтичен хероин (диацетилморфин), създават благоприятно задържане на лечението и намаляват незаконната употреба на опиоиди при зависими от хероин пациенти. 6 Въпреки това, значителна част от пациентите, особено по време на поддържащо лечение с метадон, продължават да имат желание за хероин и да съобщават за незаконна употреба на хероин. 7

хероин

Острото прекратяване на зависимостта от хероин е придружено от негативно афективно състояние, характеризиращо се с дисфория, раздразнителност, тревожност, както и необичайна реактивност на стреса, което води до откриване на лекарства чрез механизми за отрицателно потенциране. 8, 9 Например, въздържали се зависими от хероин индивиди показват повишена реактивност към стрес, което е свързано с повишено желание и симптоми на отнемане. 10 Активиране на хипоталамо-хипофизарно-адренокортикални нива и повишени нива на глюкокортикоиди (т.е. човешки кортизол) наистина са докладвани по време на опиоидни абстинентни синдроми 11, докато опиоидните агонисти са свързани с намалена секреция на кортизол. 12 Открихме също така потиснати нива на кортизол в слюнката, 13 намалени оценки на апетита и активност на амигдала след приложение на опиати при зависими от хероин пациенти. 14, 15, 16 Освен това е установено, че опиоидният частичен агонист бупренорфин потиска отговорите на психосоциалния стрес при здрави хора. 17

Установено е, че стресът (т.е. стресови събития на живо и стресови състояния) повишава апетита и увеличава риска от връщане към употребата на опиати. 18, 19, 20 Не е известно обаче дали глюкокортикоидите участват в посредничеството при тези стрес ефекти. Ако са, прилагането на зависими от хероин глюкокортикоиди може да доведе до повишено желание. От друга страна, е доказано, че екзогенното приложение на глюкокортикоиди причинява временно намаляване на придобиването на различни форми на памет, включително аверсивна памет при тревожни разстройства 21, и следователно може също така да намали зависимостта от зависимостта на паметта. Невробиологията на наркоманията споделя поразителни черти, общи с невробиологията на обучението и паметта, включително споделени невронни вериги и молекулярни механизми. 22, 23 В съответствие с тези невробиологични модели на пристрастяване, проучвания при зависими пациенти предполагат, че предизвикването на условни реакции от свързани с наркотици стимули е важно за поддържане на употребата на наркотици и рецидив. 24, 25 Следователно паметта играе важна роля в пристрастяването, тъй като съхранява силни стимули, свързани с употребата на наркотици, които предизвикват силно чувство на желание. 5, 22, 24, 26 Прилагането на кортизол следователно може да доведе до намаляване на придобиването на зависимост от паметта и по този начин до намаляване на чувството за желание.

Все още не е известно дали екзогенните глюкокортикоиди биха повишили или по-скоро намалили апетита при зависими от хероин пациенти. Предвид значителните клинични последици за разбирането на ефектите от стреса и лечението на пристрастяването, това проучване изследва ефектите от еднократно приложение на кортизол върху желанието при зависими от хероин пациенти. Също така изследвахме дали ефектите на кортизола зависят от дневната доза на консумация на хероин, тъй като е доказано, че глюкокортикоидите взаимодействат с опиоидната система. 27

Материали и методи

участници

Всички участници бяха избрани от стандартизиран протокол за лечение на хероин, който се проведе в лечебния център JANUS, Университет по психиатрия в клиниката в Базел, Базел, Швейцария. Подкрепеното с хероин лечение се състои в предписване на фармацевтичен хероин (диацетилморфин) два пъти дневно в комбинация с други медицински и психосоциални услуги. 28 Други услуги включват медицински грижи за соматични и психиатрични състояния, ежеседмични индивидуални и групови срещи за подкрепа и помощ от социални работници.

Тридесет и един участници, зависими от опиоиди по ICD-10, дадоха писмено информирано съгласие за участие в проучването. Размерът на пробата се изчислява въз основа на предположението за среден размер на ефекта при алфа 0,05 и сила 0,8. След записването двама участници трябваше да бъдат изключени, единият поради друго психиатрично разстройство I по време на медицинския преглед за участие в изследването и друг участник поради незаконна едновременна употреба на неуточнен транквилизатор (флунитразепам) през първия ден на изследването. Останалите 29 участници (7 жени, 22 мъже) завършиха проучването и бяха включени в анализите (вж. Допълнителна информация за блок-схемата, допълнителна фигура S1). Средната възраст е 42,4 (sd 7, 9) години със средна продължителност на консумация на хероин от 23,3 (sd 9, 0) години, а настоящият дневен прием е 395,8 (sd 171, 1) mg хероин. Две от седемте жени са използвали орални контрацептиви (допълнителна демографска и психометрична информация са дадени в таблица 1).

Маса в пълен размер

Критериите за включване се състоят от възраст над 18-годишна възраст, която отговаря на критериите за опиоидна зависимост ICD-10 и има анамнеза за интравенозна консумация на хероин с непроменена интравенозна замяна на хероин за най-малко 3 месеца. Освен това участниците трябваше да могат да контролират едновременната употреба на улични наркотици и им беше казано да се въздържат от незаконна употреба на наркотици по време на участието си в проучването. Нивата на алкохол в кръвта трябва да бъдат под 30 ml и през двата дни от проучването. Тест за наркотици в урината (6-панелен тест за амфетамин, бензодиазепин, кокаин/бензоилегонон, метадон, опиати/морфин, канабис; Stephany Diagnostics, Grenzach-Wyhlen, Германия) и дихателен тест (Dräger Alcotest 6510 Fuel Cell Breathalyzer, Lübeck, Германия, Lübeck място в началото на двата учебни дни. Резултатите от скрининга на наркотици бяха разгледани като допълнителни ковариати в статистическия модел (вж. Резултати).

Критериите за изключване бяха скорошна анамнеза за системна или локална глюкокортикоидна терапия или глюкокортикоидна свръхчувствителност, ос I разстройство, различно от опиоидната зависимост, текущо медицинско състояние (като инфекциозно заболяване), неспособност за четене и разбиране на формуляра за съгласие за изследване, бременност или кърмене. Изследването е одобрено от местната комисия по етика и Швейцарската агенция за разрешаване и надзор на терапевтични продукти (Swissmedic, Берн, Швейцария). Изследването е регистрирано на ClinicalTrials.gov (//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01718964?term=de+quervain&rank=5). Ослепяването се поддържа през цялото проучване. Всички участници получиха ваучери за местни супермаркети (на стойност 80 швейцарски франка) като компенсация за участието си.

Процедура и измервания

Изследването е проведено в продължение на два учебни дни (всеки вариращ от 120 - 135 минути) между 1230 и 1630 часа. В центъра JANUS в Университетската психиатрична клиника в Базел, Базел, Швейцария, ноември 2012 г. - юли 2013 г. И двата учебни дни продължиха поне 1 седмица, но не повече от 3 седмици. С изключение на първоначалния скрининг в началото на първия ден от изследването, двата дни на изследване са следвали една и съща процедура (виж Фигура 1). Първо бяха взети изходни проби от слюнка и психометричните мерки бяха оценени с помощта на тестова батерия. След това се прилага изследваното лекарство, последвано от 1-часов период на почивка, за да се позволи усвояването на изследваното лекарство. Изследователската батерия се състои от мерки за докладване, проби от слюнка и жизнени показатели. Тази тестова батерия е приложена общо четири пъти, I-IV, и в двата дни от проучването (I: 15 минути. Преди приложението на изследваното лекарство, II: 60 минути. След приложението на изследваното лекарство, III: 90 минути. След изпитваното лекарство приложение, IV: 120 След приложение на изследваното лекарство веднага след приложение на хероин). След това, 75 минути след приложението на изследваното лекарство, беше извършена задача за оценка на изображението. Целта на тази задача беше да се изследва дали кортизолът влияе върху изискванията за рейтинг на изображения, свързани с наркотици и нелекарства (вж. По-долу).

Курсът на обучение. Оста x показва времевата ос. Изследваното лекарство (т.е. кортизол или плацебо) се прилага на 0 минути.

Изображение в пълен размер

Изследвайте лекарства

Участниците бяха рандомизирани да получат първия перорален кортизол (20 mg, две 10 mg таблетки хидрокортизон; Galepharm, Küsnacht, Швейцария) или плацебо (две подобни таблетки). Тази доза кортизол е използвана в предишни проучвания, изследващи ефектите от еднократното приложение на кортизол върху фобийния страх. 29 След период на измиване от 7-21 дни, участниците са получили лечение (кортизол или плацебо) на втория ден от проучването, което не са получили през първия ден от проучването. Университетска болница в Базел Аптека подготви и заслепи лекарства за изследване (двойно-сляп, плацебо контролиран дизайн на кросоувър).

Измерване на слюнка

Слюнката е събрана с помощта на Salivette (Sarstedt, Rommelsdorf, Германия). Взети са проби от слюнка 15 минути преди (-15) и 60 минути след (+60) приложение на изследваното лекарство, непосредствено след прилагане на стимул (+90) и след интравенозен хероин (+120). Слюнченият кортизол се анализира, както е описано по-горе. 29

Тествайте измерванията на батерията по ваш избор

Задача за оценка на изображението

Целта на тази задача беше да се изследва дали кортизолът влияе върху изискванията за оценка на изображения, свързани с наркотици и наркотици. Дразнителите на изображението бяха представени в тъмна стая на един лаптоп в групи до двама участници едновременно. Дразнителите на изображението се състоят от изображения, свързани с наркотици, и три категории несвързани изображения (т.е. неутрални, отрицателни и положителни снимки), с четири различни изображения за всяка категория. През двата учебни дни бяха използвани две сравними версии. Изображенията са били псевдослучайни според правилото, че изображенията от една и съща категория никога не са си следвали. Снимките бяха представени в същия ред за всички участници. Всяко изображение беше представено в продължение на 4 секунди, последвано от обаждане, за да се оцени за вкуса на изображението, като се използва визуална аналогова скала. Всички изображения, с изключение на изображения, свързани с наркотици, са взети от Международната система за афективно изобразяване. Свързаните с наркотици изображения бяха нестандартизирани изображения с теми, свързани с наркотици, като употребата на инжекционни наркотици, подготовка на наркотици и типични ситуации на употреба на наркотици.

Статистически анализ

Петте променливи (VASC, HCQ, STAI, STAXI, SOWS) бяха измерени в четири различни времеви точки: изходно ниво (I), 60 минути (II) и 90 минути (III) след прием на изпитвано лекарство и след консумация на хероин (IV) като описани по-горе (вижте също Фигура 1). За всяка от петте наблюдавани променливи тествахме структурата на корелация за четири повторни измервания и наблюдаваме намаляване на корелацията след консумация на хероин. Следователно изчислихме два отделни модела (1) за две времеви точки преди консумацията на хероин (II, III) и (2) след консумацията на хероин (IV). Анализите бяха извършени в R (//www.r-project.org/). При необходимост използвахме линейни модели и линейни смесени модели (пакет nlme) в комбинация с дисперсионен анализ (SS II). В случай на повторни измервания, участникът е включен като случаен ефект от смесения модел. Зависимите променливи бяха измервания на петте проследявани променливи. Изследваното лекарство (плацебо или кортизол) е независима променлива.

Ефекти от прилагането на кортизол върху апетита. Показват се ресурси и стандартни грешки. Изследваното лекарство е кортизол/плацебо. Плътната линия представлява плацебо лекарството, докато пунктираната линия представлява кортизоловото лекарство. VASC, визуална аналогова скала за желание.

Изображение в пълен размер

В друг анализ включихме и трите времеви точки наведнъж в един и същ линеен смесен модел (т.е. 60 и 90 минути след прием на лекарства и след консумация на хероин). И тук открихме значително взаимодействие между групата лекарства и хероин на VASC (F (2, 138) = 6, 19, P = 0, 0027).

Ефекти на изследваните лекарства върху ролята на оценката на образа

Има все повече доказателства, че паметта и пристрастяването са частично споделени от невронни вериги и молекулярни механизми. 22 Предполага се, че критичните невроадаптации на пристрастяването причиняват свръхчувствителност на системите за възнаграждение на мозъка към наркотици и свързани с наркотиците стимули. 26 Важното е, че силните стимули, свързани с употребата на наркотици, които предизвикват силно чувство на желание 5, се съхраняват в паметта; наричан още зависима памет. 24 В допълнение, желанието се предизвиква от контекстуални знаци, съхранявани в паметта. Следователно в това проучване глюкокортикоидите могат да имат намален апетит, като нарушават придобиването на зависима памет и/или контекстна памет. Според тази идея кортизолът също трябваше да понижи рейтинга на изображения, свързани с наркотици, по отношение на "вкуса" на изображението. Въпреки това не наблюдавахме ефект на кортизол върху оценката на свързаните с наркотици стимули, когато изрично се споменава. Възможно обяснение за липсата на ефект на кортизол в тази ситуация може да бъде, че изрично споменатите стимули, свързани с наркотици, са твърде силни, за да бъдат повлияни от кортизола. Интересното е, че подобно несъответствие е установено с декларативната памет, където кортизолът намалява извличането на паметта в задача за свободно извикване, но не и в задача за разпознаване, която включва изричното представяне на стимулите. 35

Като алтернатива или в допълнение към глюкокортикоидните ефекти върху паметта, кортизолът може да е оказал директни ефекти върху системата за възнаграждение, тъй като предишни проучвания са установили, че глюкокортикоидите могат да повлияят на допаминергичното предаване и поведението на възнаграждението. 39, 40 Проучванията обаче не са еднозначни по отношение на посоката на ефекта. Например, проучване при плъхове показа, че остър прием на глюкокортикоиди действа в nucleus accumbens, за да засили сигнализирането на допамина и да засили възстановяването на търсенето на кокаин. 39 За разлика от това, проучване при здрави хора показва, че острият прием на глюкокортикоиди предизвиква глобално понижаване на схемата за възнаграждение на мозъка. 40

В заключение, ние вярваме, че това е първото проучване, което изследва острите ефекти от прилагането на кортизол в популация от зависими от хероин пациенти при контролиран дизайн на проучване. Това показва, че еднократното приложение на кортизол води до намалено желание. Бъдещите проучвания ще трябва да идентифицират потенциални фактори, които влияят върху ефекта на кортизола върху апетита, като полово-стероидни хормони 44 и да изследват механизма и терапевтичния потенциал на глюкокортикоидите при наркомания. По-специално, ще бъде от значителен клиничен интерес да се изследват ефектите от многократното прилагане на глюкокортикоиди и дали глюкокортикоидите могат да подобрят терапията въз основа на експозицията, както е показано при фобия. 29 Освен това ще бъде от интерес да се проучи дали кортизолът може да е подходящ за предотвратяване на рецидив при абстинентни пациенти.