Макроглобулинемията (WM) на Waldenström е много рядко заболяване с разнообразна клинична картина. В типичните случаи засяга предимно костния мозък, лимфните възли и далака (7 - 30%). Болестта е нелечима, но има относително благоприятна прогноза. Средната обща преживяемост е повече от 10 години.
През 1944 г. Ян Госта Валденстрьом, шведски лекар, за първи път описва случая с двама пациенти с повтарящи се кръвотечения от носа, увеличени лимфни възли, тромбоцитопения, ускорено утаяване на еритроцитите, повишен серумен вискозитет, увеличени лимфоидни клетки в костния мозък и нормални находки в. костни изображения (13). Това описание стана основа за разпознаване на болестта, която сега наричаме макроглобулинемия на Валденстрьом. Поради ниската честота на WM, тя отдавна се определя само като заболяване с наличие на повишени концентрации на IgM моноклонален имуноглобулин (M-IgM) (3).
Едва през класификацията на СЗО през 2008 г. е определена хистопатологичната основа на това заболяване - лимфоплазмоцитен лимфом, инфилтриращ костния мозък, който произвежда M-IgM. В допълнение към СЗО, болестта се разглежда основно от Международния семинар по макроглобулинемия на Валденстрьом (IWWM), но също и от други (3, 7).
Епидемиология и етиология
WM е много рядко заболяване, което представлява приблизително 1-2% от общия брой хематологични злокачествени заболявания. Нямаме статистически данни за честотата на заболяването в Словакия.
Данни за САЩ: Честотата, коригирана с възрастта, е 3,4/милиона мъже и 1,7/милион жени (20). Данни от Европа: 7,3/милион мъже и 4,2/милион жени (9).
Честотата е по-висока сред кавказкото население, отколкото сред афро-американското население. WM е заболяване на възрастните хора. Средната възраст при поставяне на диагнозата е 63-75 години.
Няма окончателна етиология за развитието на WM. Съобщени са екологични, фамилни, генетични и вирусни фактори (18). Установено е, че роднини от първа степен на пациенти с WM имат до 20 пъти повишен риск от развитие на WM (и също така повишен риск, но по-нисък за други В-лимфопролиферативни заболявания) (9). От генетичните и епигенетичните промени най-значимото (до 55% от случаите) е заличаването на дългото рамо на хромозома 6. Този del 6q е свързан с по-лоша прогноза, по-високи нива на бета-2-микроглобулин и M-IgM, анемия и хипалбуминемия. Безсимптомната WM с del 6q по-често прогресира до симптоматична форма на WM, която изисква лечение. Описани са и други цитогенетични промени, но не са специфични за WM (del 13q, тризомия 4 и 8). Мутацията MYD88 (ген на първичен отговор на миелоидна диференциация 88) е открита при до 90% от пациентите с WM. Мутиралият протеин MYD88L265P подобрява оцеляването на злокачествените клетки. Анализът MYD88 може да се използва за диагностика и прогноза, но също така и за разграничаване на WM от другите IgM моноклонални гамопатии (7). По същия начин присъствието на друга мутация - CXCR4 (WHIM) - може да има прогностично значение (8).
Най-важният рисков фактор за WM е моноклоналната гамопатия с неясно значение IgM (IgM-MGUS). Вероятността за прогресия е 1-2% годишно.
Клинична картина
По време на диагностицирането почти 25% от пациентите с ММ са безсимптомни. Клиничните прояви са резултат от:
- от инфилтрация на костен мозък от патологични клетки (анемия, тромбоцитопения),
- от токсичното действие на моноклонален имуноглобулин IgM (хипервискозитет),
- от засягане на други органи от патологични клетки (лимфаденопатия, спленомегалия).
В началото на заболяването са неспецифични, т.нар B - симптоми:
- хронична умора, която не отшумява дори след достатъчна почивка, съпътстващото явление е чувство на слабост и неефективност,
- анорексия и загуба на тегло,
- фебрилитет или субфебрилитет.
Хипервискозитет причинява повишено кървене от лигавиците на носа, венците, храносмилателния тракт. Може да причини зрителни нарушения: кръвоизлив в ретината, но също и тромбоза на ретината на съдовете, ексудати и папиларен оток. Това може да доведе до главоболие, виене на свят, двойно виждане. Хипервискозитетът може също да доведе до загуба на слуха. По изключение може да доведе до кома или кървене в мозъка. Повишеният вискозитет на кръвта и увеличеният обем на плазмата могат да причинят сърдечна недостатъчност.
Относително често срещано откритие в WM е криоглобулинемия. Криоглобулинемия тип I се причинява от моноклонален IgM, който гелира на студа и причинява нарушения на кръвообращението в изложените на студ крайници. Може да се прояви като студена уртикария, но също и като пурпура. Най-тежките прояви са кожни некрози, язви, но също и увреждане на бъбреците. Криоглобулинемия II. тип е имунокомплексно заболяване, криоглобулинът е комплекс от моноклонален IgM и поликлонален имуноглобулин от IgG тип. Има характер на ревматоиден фактор. Той причинява васкулит, особено в малките кръвоносни съдове на кожата, бъбреците, черния дроб и периферните нерви. Типично проявление е пурпура (3).
Студени аглутинини са автоантитела, които се свързват с еритроцитни антигени. След свързване на студеното моноклонално антитяло тип IgM с еритроцитите, настъпва хемолиза на еритроцитите, тя се влошава при излагане на студ.
Невропатия причинена от моноклонален IgM с активност на антитела, насочена срещу антигени на нервните влакна, най-често има характер на дистална сензорна демиелинизираща невропатия. Чести са атаксия, лека слабост и понякога тремор.
Амилоидоза образува се чрез отлагане на моноклонални IgM отлагания в органи, особено в сърцето, периферните нерви, бъбреците, но също и в меките тъкани, черния дроб и белите дробове. При някои индивиди могат да се появят възли, папули и макули по кожата, образувани от отлагания на моноклонален IgM.
Диагностика
Днес WM се определя точно от наличието на лимфоплазмоцитен лимфом и моноклонален имуноглобулин тип М. Концентрацията на M-IgM не е посочена в дефиницията на заболяването, тъй като злокачествените клетки вероятно произвеждат понякога повече, а понякога и по-малко M-IgM. M - IgM концентрацията има малко или никакво прогностично значение (3).
Диагнозата WM се основава на:
- o хистологични доказателства (трепанобиопсия) на клонална инфилтрация на костен мозък от лимфоплазмоцити, интертрабекуларен тип инфилтрация на костен мозък,
- за откриване на M - IgM в серума (чрез имуноелектрофореза) и неговото количествено определяне,
- o Имунофенотипно (поточно цитометрично) определяне на лимфоплазмоцити от аспират на костния мозък. Имунофенотип на CD5- (по изключение +), CD10- (по изключение +), CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD23-, CD25 +, CD27 +, FMC7 +, CD103-, CD138-.
За първото диагностично изследване, 8-ма сесия на IWWM 2016 препоръчва следната процедура:
1. История и физически преглед
2. Изследване на очния фон
3. Лабораторни тестове:
- кръвна картина,
- пълна биохимия,
- количествено определяне на имуноглобулини (IgA, IgG, IgM),
- Протеини от серум и урина ELFO,
- протеинова имуноелектрофореза,
- серумен вискозитет,
- бета-2-микроглобулин в серума,
- ако е посочено: криоглобулини, студени аглутинини, скрининг на фон Вилебранд, протеинурия за 24 часа,
- трепанобиопсия и аспирация на костен мозък
- имунохистохимия,
- Имунофенотипизиране,
- FISH за мутация на ген MYD88 L265P.
4. КТ на торса (гръден кош, корем, малък таз) с контраст
Диференциална диагноза
Редки трябва да бъдат изключени вторична (симптоматична) макроглобулинемия IgM при системни процеси (възпалителни, автоимунни, цироза) или при карциноми (16). Може да се появи при деца и юноши първичен вроден хипер-IgM синдром на генетични причини, свързани с честата поява на опортюнистични инфекции (16).
Моноклонален IgM може да възникне при лимфопролиферативни заболявания, обикновено от групата на нискоагресивните заболявания (хронична В-клетъчна левкемия, космат клетъчна левкемия, лимфом на далака), но също и при редки множествени IgM миелом и IgM амилоидоза. Концентрацията на IgM при тези заболявания обикновено не надвишава 30 g/l M - IgM. Над 30 g/l се наблюдава изключително при пациенти с WM, но повечето пациенти с WM имат концентрации на M-IgM под 30 g/l (3).
Много е важно да се прави разлика моноклонална гамопатия с неясно значение на IgM тип (IgM - MGUS). M-IgM обикновено присъства до 30 g/l, в костния мозък не присъстват злокачествени клетки, липсва лимфаденопатия и няма признаци на увреждане на тялото от моноклонален IgM.
Ако присъства моноклонален IgM и едновременно се диагностицират криоглобулинемия, студена аглутининова болест, невропатия или амилоидоза и в костния мозък няма злокачествено лимфопролиферативно заболяване, тези случаи се класифицират като група, наречена моноклонален имуноглобулин - нарушения, свързани с моноклонални IgM (6). В тези случаи M-IgM се произвежда от малък брой клонални клетки, които все още не са морфологично откриваеми (3).
Ако инфилтрацията на костен мозък от лимфоплазмоцитен лимфом и моноклонален IgM е хистологично потвърдена и няма признаци на заболяване, ние говорим за асимптоматична форма на WM (Таблица 2) (3).
Прогноза
WM е заболяване с относително благоприятна прогноза. Според данни от Европейския регистър, 2000-2014, средната обща преживяемост е била повече от 10 години (10). Но съдбата на болните е много разнообразна. Прогнозните индекси предоставят прогнозна информация. Най-често използваната е системата за прогнозно оценяване, изброена в раздел. не. 3. Повишените нива на лактат дехидрогеназа в комбинация с високорисков IPSSWM определят пациентите с особено неблагоприятна прогноза (10).
Лечение
Асимптоматичната форма на WM не се лекува. Една от причините е идентичната смъртност при асимптоматични пациенти, както при общата популация (10). Преходът към симптоматичната форма на WM е непрекъснат. Вероятността за прогресиране от асимптомно към симптоматично WM на 1, 3, 5 и 10 години е 6%, 39%, 59% и 68% (1). Повишеният риск от трансформация е показан от по-високи концентрации на бета-2-микроглобулин, по-ниска концентрация на хемоглобин, концентрация на M-IgM и скорост на инфилтрация на костния мозък (1). Показания за започване на лечението са дадени в таблица №. 4.
Плазмафереза
При концентрации на M - IgM над 40 g/l, винаги се препоръчва да се изследва очният фон. Ако се установят промени в очния фон, които показват хипервискозитет или други симптоми на хипервискозитет, препоръчително е да се извърши терапевтична плазмафереза с голям обем със заместване на събраната плазма с албумин и замразена плазма (1).
Палиативно перорално лечение
Ако пациентът не може да получи по-интензивно лечение, може да се приложат таблетки хлорамбуцил или флударабин.
Моноклонални антитела
Ако пациентът е в състояние да се подложи на цялостно лечение, анти-CD20 антитяло, ритуксимаб, вече е стандартна част от лечението, тъй като няма дълготрайна токсичност и неговото използване не блокира последващото събиране на хемопоетични стволови клетки от периферна кръв. При монотерапията той постига само 30% частичен отговор (50% намаляване на M-IgM). В комбинация с други лекарства с доказана ефикасност при WM, ефектът от лечението е значително увеличен. През последните години комбинацията от ритуксимаб с циклофосфамид и дексаметазон (RCD) се счита за оптималното лечение от първа линия. Тази комбинация води до до 83 процента отговор. Двугодишен асимптоматичен период е постигнат в 67% от случаите. В публикацията на IMWW те смятат, че тази комбинация е оптимална за лечение от първа линия (1). Класическият R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) е алтернатива на лечението на RCD от първа линия. Той постига най-малко 90 процента реакция, но с цената на по-висока токсичност от режима на RCD.
Пуринови аналози
Флударабинът е много ефективно лекарство при WM. Монотерапията с флударабин води до по-продължителна безсимптомна и обща преживяемост в сравнение с хлорамбуцил. Комбинацията от ритуксимаб и флударабин постига висока степен на отговор, до 95%, със средна продължителност на отговора 51,2 месеца. Терапиите, включващи комбинацията от флударабин, алкилиращ цитостатик и ритуксимаб, са довели до бързо начало на отговор, но са свързани с риск от миелодиспластичен синдром и трансформация в агресивен лимфом. От 2015 г. те вече не се препоръчват за лечение на първа линия на лечение, но тяхното използване се обмисля при ранния рецидив на заболяването (4).
Нови лекарства за WM
Бендамустин е много ефективно лекарство за WM. Той може да замести циклофосфамид в комбинация с дексаметазон и ритуксимаб, ако е наличен за тези пациенти (10). Бендамустин е подходящо лекарство за първоначално лечение, както и за лечение на рецидив.
Бортезомиб, протеазомният инхибитор също е високоефективно лекарство за WM. Отговорът на бортезомиб е по-бърз, отколкото при други режими. Международните препоръки за IWWM от 2014 г. предпочитат да прилагат бортезомиб веднъж седмично вместо два пъти и предпочитат подкожно пред интравенозно приложение, за да се намали рискът от тежка невропатия. Авторите на IWWM препоръчват използването на протоколи за лечение, съдържащи бортезомиб, вече в първата линия на лечение в случай на хипервискозитет и в случаите, когато е необходимо да се предизвика отговор много бързо и по този начин да се елиминират симптомите на заболяването.
Карфилзомиб е по-нов протеазомен инхибитор, приложението му не причинява невропатия.
Талидомид и леналидомид. Ритуксимаб в комбинация с талидомид постига 72% степен на отговор, ритуксимаб в комбинация с леналидомид 50%. Недостатъкът на леналидомид е, че той изостря анемията по време на лечението и талидомидът често причинява невропатия.
Ибрутиниб, Инхибитор на Bruton киназа. Първият опит с ибрутиниб при група от предварително лекувани пациенти, степента на отговор е била 90,5%, поне частична ремисия е постигната от 73% от пациентите. Степента на отговор е повлияна значително от мутационния статус. При пациенти, които са били MYD88 (L265P), CXCR4 (WT), е постигнат 100% отговор, от който поне частичен отговор е 91,2%. Двугодишната преживяемост без симптоми и 2-годишната обща преживяемост са 69,1-95,2% (10). Лечението се понася относително добре. Съобщава се за предсърдно мъждене с нежелани събития.
Високодозовата химиотерапия с автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки е ефективно лечение за подходящи пациенти, понастоящем е показана за лечение на първия рецидив.