елементи

абстрактно

Бъбречната недостатъчност е често срещана при пациенти с рецидив на мултиплен миелом и често може да ограничи избора на лечение. Леналидомид, който е решаващ фактор за лечението на рецидив на множествена миелома, се елиминира през бъбреците. Това проучване от фаза I/II оценява ефикасността и безопасността на леналидомид с дексаметазон при пациенти с рецидив на множествен миелом и бъбречна недостатъчност. Три групи са лекувани с креатининов клирънс 30-60 cm3/h (група А), CrCl 30 и могат да се прилагат ежедневно на тези с CrCl 1 и остава нелечимо хематологично злокачествено заболяване, характеризиращо се с чест ранен отговор, последван от общ рецидив, изискващ множество последователни терапевтични режими 2. Най-често използваният спинален режим за рецидивиращ миелом използва леналидомид и дексаметазон, самостоятелно или в комбинация с други нови агенти или конвенционална химиотерапия 3 .

Миеломът е по-чест при афро-американски пациенти, отколкото при бели пациенти (честота 13 случая/100 000 срещу 5,6 случая/100 000). Афроамериканците от своя страна са изложени на по-висок риск от хронично бъбречно заболяване 4. Известно е, че леналидомид, макар и високо ефективен, се екскретира значително през бъбреците и рискът от токсични реакции към това лекарство може да бъде по-висок при пациенти с бъбречно увреждане 5. Дизурия, бъбречна недостатъчност, хематурия, остра бъбречна недостатъчност, азотемия, уретеричен камък и бъбречна маса са изброени като съобщени нежелани реакции в листовката.

Chen et al. 6 извърши многоцентрово проучване с леналидомид 25 mg дневно като единична орална доза при пет групи пациенти, определени от бъбречната функция: (1) нормално (CrCl> 80 ml/min); (2) леко (CrCl:> 50-30-6 опит.

Предмети и методи

Избор на пациент

Регистрация

Всички пациенти предоставиха подписано писмено информирано съгласие. По време на фаза I и фаза II пациентите са групирани едновременно въз основа на степента на бъбречно увреждане. Регистрацията беше завършена чрез уеб базирана система за събиране на данни. По време на Фаза I регистрацията беше предшествана от телефонен контакт, за да се гарантира, че има място в протокола.

Лечение

Лечението започна в рамките на седем работни дни след регистрацията и се състоеше от леналидомид в назначената доза, както е показано в таблица 1, дексаметазон 40 mg перорално в дни 1, 8, 15 и 22 от 28-дневния цикъл и антикоагулантния ефект. Антикоагулантът се състои от аспирин в доза 81 mg/ден или 325 mg/ден по преценка на лекаря. Хепарин, хепарин с ниско молекулно тегло или Coumadin могат да се използват, ако пациентът има непоносимост към аспирин.

Маса в пълен размер

Фаза на повишаване на дозата: дефиниция на ограничаваща дозата токсичност

Ограничаващата дозата токсичност (DLT) се определя като всяко от следните събития, идентифицирани от изследователя като възможно, вероятно или окончателно с леналидомид по време на първия цикъл на лечение, независимо дали нежеланите реакции са разрешени:

Неутропения степен 3 или по-висока с повишена температура ≥ 38,5 ° C

Неутропения степен 4 ≥ 7 дни

Тромбоцитопения степен 4 или по-висока

Други нехематологични нежелани реакции от степен 4 или по-висока, които не са присъствали преди лечението или не се дължат на основната причина

За да може субектът да бъде оценен за DLT, субектът трябваше да получи поне една доза леналидомид и дексаметазон. Темите, изтеглени преди края на цикъл 1 по причини, различни от неблагоприятни събития, трябва да бъдат заменени.

Използван е стандартен дизайн 3 + 3. Първо, трима пациенти бяха обединени във всяка група на нивото на дозата, започвайки от ниво на дозата 1. Ако DLT се появи при нула при трима пациенти, тогава следващата по-висока доза продължи. Ако DLT се появи при двама пациенти, препоръчителната доза ще бъде надвишена. Ако един пациент разви DLT, тогава към групата и дозата се добавят още трима пациенти. Ако никой от останалите пациенти не развие DLT, продължаването на проучването е продължено със следващата по-висока доза. Ако някой от останалите трима (двама от шест) е имал DLT, препоръчителната доза ще бъде надвишена. Препоръчителната доза от фаза II е най-високата доза, при която по-малко от двама от шести пациенти са имали DLT.

Протоколът посочва модификации на дозата на леналидомид и дексаметазон след цикъла, както и минималните нива на ANC и нивата на тромбоцитите преди лечението на ден 1 от всеки цикъл. Ако пациентите в групи В или С са имали подобрена бъбречна функция, те биха могли да получат единична ескалация след еднократно увеличение на леналидомид след завършване на два цикъла на лечение. Протоколът определя критерии за допълнителна терапия с растежни фактори, инфекциозна профилактика, GI профилактика и антикоагулантна терапия.

Нежеланите реакции се наблюдават внимателно и рутинно, като се използват Националните терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE), версия 4.0. Събитията от степен 1 ​​и 2, които се считат за възможни, вероятно или определено са свързани с лечението, и всякакви нежелани събития от степен 3-4 трябва да се докладват, като се използват формуляри за случаи. Всички смъртни случаи в рамките на 30 дни след последния преглед на пациента трябва да бъдат докладвани, независимо от признака, както и смъртни случаи след 30 дни, които е било най-малко вероятно да бъдат свързани с лечението. Сериозни нежелани събития трябваше да бъдат докладвани в рамките на 24 часа след откриването. Бременността на жена или партньор на мъж се счита за сериозна нежелана реакция.

Пациентите остават на лечение, докато прогресирането на заболяването, оттеглянето на съгласието или нежеланите реакции, за които изследователят смята, че не позволяват по-нататъшно участие.

Мониторинг на проучването

Изследването е проведено под надзора на местния одиторски съвет на всяка участваща институция. По време на Фаза I на това проучване се провеждаха ежеседмични телефонни разговори за споделяне на информация за натрупването на нежелани събития и общи изследвания. Част от проучването фаза II се наблюдава и оценява на всеки шест месеца от Съвета за наблюдение на сигурността на данните PrECOG. Проучването е регистрирано в клинично проучване (NCT00790842).

Оценка на ефективността

За определяне на отговора бяха използвани критерии за отговор на миелома, определени от Международната работна група по миелома.

Статистически съображения

Изследването е проектирано да проведе три независими проучвания с едно рамо от фаза I, за да се определи препоръчителната доза от фаза 2, последвано от включването на 15 пациенти във всяко проучване за оценка на ефикасността. Всяка фаза 1 фаза имаше стандартен дизайн 3 + 3, както е описано по-горе. Това предложение осигурява ниска вероятност за ескалация, ако действителната скорост на DLT е висока (17% за действителните нива на DLT от 50%) и голяма вероятност за ескалация, ако действителната скорост на DLT е ниска (91% за 10% DLT).,

За компонент фаза 2, основната крайна точка е делът на пациентите, които имат поне частичен отговор на лечението. Анализът трябваше да обхване шестима пациенти, лекувани с препоръчаната доза фаза 2 във всяка дозова група, заедно с други пациенти, включени в групата за ефективност за тази група. Знаменателят включваше всички допустими пациенти, лекувани при изчисляване на процентите. Всички дозови групи трябва да бъдат комбинирани за анализ на ефикасността, така че общо 63 подходящи лекувани пациенти са планирани за анализ. Изследването е предназначено да прави разлика между благоприятен процент на отговор от 55% и процент от 40%, който не се счита за благоприятен. Правилото за решение гласи, че режимът ще се счита за ефективен, ако 31 или повече пациенти имат частичен отговор или по-добър. Този дизайн осигурява 85% производителност, за да се разграничи благоприятен процент на реакция от 55% от процент от 40%, като се използва едностранен тест с 9% грешка от тип 1.

Поради по-бавното от очакваното нарастване на групата за ефикасност, преработен план за изследователски статистически анализ беше изведен преди окончателния анализ. Този план ще обяви лечение, което би заслужило допълнително проучване, ако 18 или повече от 34-те пациенти са отговорили на лечението. Този дизайн има 84% мощност, за да различи 60% отговор от нулева скорост от 40%, използвайки едностранно изпитване с 10% грешка от тип I.

Цялостната преживяемост се определя като времето от регистрацията до смъртта или последния контакт. Преживяемостта без прогресия се определя като времето от регистрация до документирана прогресия или прекратяване на лечението поради прогресия. Пациентите без прогресия бяха цензурирани по време на последната оценка на заболяването. Пациентите без проследяване след лечението бяха цензурирани в последния ден от лечението.

Отговорът беше разделен на девет категории, от строг пълен отговор до прогресия. За да се разглежда като отговор на анализа на ефикасността, се изисква частична или по-добра класификация на отговора. Пациенти без последваща оценка бяха счетени за безценни и бяха включени в знаменателя при изчисляване на степента на отговор.

Използвани са описателни статистически данни за характеризиране на пациентите при влизане в проучването. Точните биномни интервали на доверие (90%) бяха изчислени за степента на отговор. Методът на Каплан и Майер е използван за оценка на преживяемостта без прогресия и общата преживяемост. Средните и 90% доверителни интервали бяха определени за PFS (оцеляване без прогресия) и OS (обща преживяемост). Точният тест на Mehta за подредени категорични данни (1984) е използван за сравняване на най-високите степени на токсичност между групите. Stata (версия 14.2) се използва за всички анализи.

резултатът

Между януари 2009 г. и ноември 2015 г. бяха записани общо 63 пациенти от 12 различни институции (девет институции през фаза 1). По време на фаза 1 беше установено, че един пациент не беше подходящ след включване в проучването, но преди лечението и беше изключен от анализа. По този начин аналитичната група включва 62 пациенти. Таблица 1 и ФИГ. 1 показва разпределението на пациентите между групи с бъбречна функция и нива на дозата, заедно с аналитични кохорти по отношение на безопасността и ефикасността.

рецидивирал

Изображение в пълен размер

Таблица 2 показва характеристиките на пациентите на изходно ниво, групата на бъбречната функция и като цяло. Половината от пациентите са жени и 84% са от бяла раса. Средната възраст е 71,5 (диапазон, 48-89). Повече от половината от пациентите са получили поне 2 предишни режима на лечение.

Маса в пълен размер

Таблица 1 предоставя обобщение на броя на приложените цикли според нивото на дозата и групата на бъбречната функция. Седемнадесет пациенти са останали на лечение повече от 12 цикъла.

Не са наблюдавани DLT по време на фаза I компонент на изследването. По този начин, най-високото тествано ниво на дозата във всяка група бъбречна функция е избрано за допълнителна оценка. Таблица 3 изброява най-високите нива на нежелани събития, настъпили при всеки пациент, по таблица по група на бъбречната функция и ниво на дозата. Двадесет и осем пациенти са имали събития, свързани с лечение от степен 3 или 4. Един пациент в група С (група за диализа), назначена на ниво 2, е имал летално нежелано събитие, докладвано като белодробна инфекция, сепсис и мултиорганна недостатъчност. Съобщени са пет несвързани летални събития: цироза, интраабдоминален кръвоизлив, внезапна смърт и ESRD (n = 2).

Маса в пълен размер

Най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, са анемия, намален апетит и мускулна слабост/умора. Освен това са докладвани 11 епизода на пневмония от степен 3 и 1 степен 4 при десет пациенти във всички групи и дози; четири се считат за потенциално свързани с лечението. Други събития от степен 4, всяка от които се наблюдава при един пациент, са атриовентрикуларен блок, намален калций в кръвта, инфаркт на миокарда, панцитопения, оклузивна болест на периферните артерии и септичен шок.

Както е описано по-горе, са докладвани шест смъртни случая на проучване. Съобщава се и за една смърт с неизвестна причина в рамките на 30 дни след спиране на лечението.

Допълнителна таблица 1 показва същите нежелани събития, разделени по два фактора: дали пациентът е приемал поне 15 mg дневно и дали пациентът е бил включен в групата на дневната доза. Разпределението на нежеланите събития с най-висок клас не се различава между пациентите, получаващи най-малко 15 mg/ден, и пациентите, получаващи по-ниски дози (точното р = 0,28 на Fisher).

Разпределението на нежеланите събития с най-висок клас не се различава при сравняване на пациентите, на които са прилагани дневни дози, и пациентите с по-редки дози (точната стойност на Fisher p = 0,44).

Таблица 4 показва най-добрия общ отговор сред 35 пациенти, получили препоръчителната доза фаза II за тяхната група за бъбречна функция. Имаше 19 отговора във всички групи, представляващи 54,3% (90% точен интервал на доверие на биомоните, 39, 2-68, 8%). Това отговаря на критериите за успех, посочени априори чрез преработен план за анализ. Дозата и честотната характеристика могат да се видят в Допълнителна таблица 2.

Маса в пълен размер

Не е установена разлика в степента на отговор, свързана с дозата (

Преживяемост без прогресия

Изображение в пълен размер

Фигура 3 показва общата преживяемост при пациенти в групата за анализ на ефикасността. По време на закриването на проучването е имало 37 смъртни случая, 21 в групата за анализ на ефикасността. Средната обща преживяемост е била 20,0 месеца (90% доверителен интервал, 12,5-42, 1 месец).

Изображение в пълен размер

дискусия

Бъбречната дисфункция в диапазона от 20 до 50% е често срещана при миелома и става все по-важна и агресивна при рецидив на заболяването. Един от многото фактори, които оказват значително влияние върху избора на терапия при повтарящ се мултиплен миелом, е бъбречната функция поради нейния прогностичен ефект, съпътстващата болест при пациента и метаболизма на антимиеломните агенти. Също така е важно да се отбележи, че много други фактори на миелома могат да допринесат за бъбречна недостатъчност при пациенти с миелом; В поредица от близо 200 пациенти, които са били подложени на бъбречна биопсия с миелом и бъбречна недостатъчност, 15% са имали не-свързани с миелома причини за бъбречна недостатъчност, включително атеросклероза, диабетна нефросклероза, пост-инфекциозен гломерулонефрит и свързано с мрамор фибрилация. Други нарушения на плазмените клетки, свързани с бъбречен компромис, включително амилоидоза и заболяване за съхранение на имуноглобулин, също трябва да бъдат изключени.

Въпреки че при рецидивиращ миелом се използват много комбинации, един от ключовите фактори е леналидомид. Той може да бъде сдвоен само с дексаметазон 11, 12, но наскоро се използва в тройна комбинация с дексаметазон плюс карфилзомиб 13, иксазомиб 14, даратумумаб 15 и елотузумаб 16. Също така се комбинира с по-често срещана химиотерапия като циклофосфамид 17 и бендамустин 18 .

Поради бъбречния клирънс, клиницистите не са добре запознати с дозировката на леналидомид при пациенти с бъбречна недостатъчност и всъщност могат да бъдат недостатъчно или дори предозирани - следователно настоящото проучване трябва да определи по-ясно подходящата доза леналидомид.

Както се очакваше, при тази високорискова група пациенти с реална бъбречна недостатъчност степента на отговор е приблизително 50%. Степента на отговор в първоначалното проучване фаза 3 с леналидомид и дексаметазон е била 50-63% във всички бъбречни подгрупи, въпреки че честотата на тромбоцитопения и забавяне/прекратяване на дозата са били по-високи в групата с тежка бъбречна недостатъчност 19. Това се повтаря в по-малки проучвания при пациенти, които са получавали леналидомид и дексаметазон при пациенти с бъбречна недостатъчност, включително пациенти на диализа 20, 21, 22, 23 във всяка от тези серии, с малък, но значителен брой пациенти с бъбречно възстановяване.

Изненадващо, за разлика от поставения продукт и предишни открития при малък брой пациенти, ние показахме, че по-високи дози леналидомид могат безопасно да се използват при пациенти с бъбречно увреждане. Пациенти с креатининов клирънс 30cc или по-висок (пациенти от група А) всъщност биха могли да получат пълната доза от 25 mg дневно в продължение на 21/28 дни, както и пациентите с нормална бъбречна функция. Това е от голямо клинично значение, тъй като повечето пациенти попадат в тази категория с леко бъбречно увреждане и не се налага корекция на дозата, което опростява схемата на дозиране за лекарите.

Това проучване също така демонстрира способността за непрекъснато дозиране на пациенти с леналидомид с тежко бъбречно увреждане (CrCl