лекарствени

Лекарствени взаимодействия на азолни противогъбични средства - случай от практиката

Пациент (на 63 години) с предсърдно мъждене и диабет в момента приема: варфарин (1 х 5 mg), гликлазид (1 x 120 mg), метформин (1 x 1000 mg). Поради повтарящи се кожни и лигавични инфекции, пациентът е насочен за кожен преглед. Въз основа на извършените изследвания дерматологът обмисля индикацията за системни азолови противогъбични средства (итраконазол 1 х 200 mg).

Какви са основните принципи на фармакотерапията с азолови противогъбични средства?

Какъв е рискът от лекарствени взаимодействия на азолни противогъбични средства с използваните в момента лекарства?

Азолови противогъбични средства инхибират крайния етап на синтеза на ергостерол, който е важен компонент на гъбичната плазмалема. По-специално, инхибира се превръщането на ланостерол в ергостерол от 14-α-деметилаза. Функцията на този ензим зависи от хем желязото на цитохром Р-450 гъбички. Изчерпването на ергостерол и натрупването на отклонени липиди в мембраната причиняват нарушения на нормалната пропускливост и течливост на клетъчната мембрана. Това води до неговата нестабилност и последваща клетъчна смърт. Азоловите противогъбични средства имат фунгистатичен ефект, в някои случаи дори фунгициден ефект. Друг механизъм на действие при триазолните противогъбични средства е предотвратяването на конидии, т.е. образуването на безполови спори, използвани за размножаване на аспергили. Този механизъм изглежда значителен главно за вориконазол, по-малко за новите агенти позаконазол и равуконазол и най-малко за итраконазол.

Кетоконазол е първото широкоспектърно перорално противогъбично лекарство на пазара от втората половина на 70-те години. Поради риска от лекарствени взаимодействия и странични ефекти, употребата му днес е ограничена до локално лечение на преобладаващо остри форми на кожни и лигавични инфекции, причинени от дерматофити, питрит и чувствителни видове кандидоза. Ако се налага системно приложение, са показани триазолови препарати - итраконазол, флуконазол, т.е. по-безопасни и ефективни противогъбични средства.

Поради неспецифичното свързване с цитохромната гъбична деметилазна система, нейното дългосрочно приложение е свързано с по-висок риск от странични ефекти - честотата на идиопатичния хепатит е описана в съотношение 1: 15 000 към 1: 1 000 лекувани. При някои пациенти не е имало очевидни рискови фактори за чернодробно заболяване. Съобщени са случаи през първия месец от лечението, но някои са настъпили през първата седмица. Следователно чернодробната функция трябва да се проследява при всички пациенти, получаващи лечение с кетоконазол. Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да уведомят лекаря си за симптоми, предполагащи хепатит, като анорексия, гадене, повръщане, умора, жълтеница, коремна болка или тъмна урина. При тези пациенти лечението трябва да бъде спряно незабавно и да се извършат чернодробни функционални тестове. Препоръчително е преди започване на лечението да се проследява чернодробната функция, за да се изключи остро или хронично чернодробно заболяване. Чернодробните параметри се наблюдават на редовни интервали по време на лечението. При пациенти с повишени чернодробни ензими или такива, които са имали токсичен ефект върху черния дроб след други лекарства, лечението не трябва да се провежда, освен ако очакваната полза не надвишава риска от увреждане на черния дроб. В такива случаи мониторингът на чернодробните ензими е от съществено значение.

Итраконазол е триазолов аналог на кетоконазол. Неговото голямо предимство пред кетоконазола е липсата на инхибиране на стероидогенезата. Проблемът е много висок потенциал за взаимодействие. Предлага се под формата на капсули. Това е много липофилна молекула, която трябва да се разтвори в течни дозирани форми от циклопропил-β-циклодекстрин (предполагаем, но непотвърден канцероген). Солюбилизацията коренно променя бионаличността на орални форми: абсорбцията на итраконазол от пероралния разтвор е по-висока и по-редовна, отколкото от капсулите. Солюбилизацията засяга и взаимодействието с храната (капсули, които трябва да се приемат след хранене) и страничните ефекти (капсули - възможен запек, разтвор диария). Итраконазол се счита за противогъбично средство за избор при лечението на хистоплазмоза и бластомикоза.

Вориконазол е първото триазолно противогъбично средство. Той практически няма ефект върху аспергилите, показанието му е използването при чувствителни щамове на кандидоза. Неговото голямо предимство е най-малкият потенциал за взаимодействие от всички азоли. Неговите свойства го предопределят като подходящо лекарство за профилактика на гъбични заболявания на критично болни пациенти. Основните нежелани реакции при продължителна употреба са хепатопатия и алергични реакции.

Вориконазол беше първото (и засега единственото) лекарство след пускането му на пазара след почти петдесет години, което показа по-добър ефект при лечението на инвазивна аспергилоза от амфотерицин. Друго предимство е ефикасността срещу устойчиви на флуконазол щамове кандидати. Предлага се както в орална, така и в инфузирана форма, има почти пълна (96%) бионаличност след p.o. подаване. Формулировката за инфузия се разтваря със сулфобутил етер-β-циклодекстрин, който може да се натрупва при бъбречно увреждане (следователно на тези пациенти се прилагат само орални форми). Абсорбцията на вориконазол се намалява чрез диета с високо съдържание на мазнини.

Позаконазол понастоящем се предлага само като перорална суспензия. Абсорбцията му се увеличава с храната. Ако не е възможно да се вземе класическа диета, препоръчително е да се пие продукти заедно. Приема се 4 пъти на ден по 200 mg, дозата може да се промени на 400 mg два пъти дневно по време на лечението. Той има най-добрия ефект в азолната група върху зигомицетите, най-добрата ефикасност от всички противогъбични средства при мукормикоза. Показан е също така за профилактика на кандидоза при пациенти с хематологични злокачествени заболявания, свързани с риска от неутропения и за лечение на инвазивна аспергилоза при възрастни пациенти, които са рефрактерни съответно на амфотерицин или итраконазол. при непоносимост към тези лекарства, но в този случай тя все още остава в сянка на вориконазол.

Лекарствени взаимодействия

Азоловите противогъбични средства причиняват взаимодействия особено на фармакокинетично ниво чрез инхибиране на биотрансформацията на други лекарства. Потенциалът за взаимодействие на азоловите противогъбични средства произтича от способността им да инхибират цитохром Р-450 изоензими, по-специално инхибират изоензима CYP3A4. Инхибирането на ензимите забавя метаболизма и следователно води до повишаване на плазмената концентрация на друго едновременно прилагано лекарство, което се биотрансформира от подходящия изоензим. В същото време се увеличава рискът от прояви на дозозависими нежелани реакции на взаимодействащите лекарства. Клиничното значение на ензимното инхибиране се крие в относително бързото начало на действие в сравнение с ензимната индукция, чийто ефект се проявява едва няколко дни след началото на индукционното приложение на лекарството.

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол инхибират изоензима CYP3A4, който участва в метаболизма на повече от 30% от лекарствата. Флуконазол и вориконазол също инхибират изоензимите CYP2C9 и CYP2C19. Кетоконазолът и итраконазолът са липофилни вещества. Абсорбцията им се влияе от рН на стомашния сок. Лекарства, които повишават рН (Н2-блокери, инхибитори на протонната помпа, антиациди) намаляват абсорбцията на тези лекарства. Кетоконазолът инхибира CYP3A4 до дози над 800 mg/ден. В терапевтични дози инхибира CYP2C9, който участва в метаболизма на варфарин, фенитоин.

От друга страна, ензимните индуктори, като рифампицин, карбамазепин, барбитурати, ускоряват биотрансформацията на азолни противогъбични средства и техните плазмени нива могат да паднат под ефективната концентрация.

Позаконазол се метаболизира чрез уридин дифосфат (UDP чрез глюкуронизация (фази 2 ензими)). In vitro той е субстрат за изтичане на P-гликопротеин (P-gp). Позаконазол е инхибитор на CYP 3A4. Позаконазол инхибира само CYP 3A4, и следователно може да се очаква по-тесен спектър от лекарствени взаимодействия с позаконазол. Едновременното приложение на позаконазол със субстрати на CYP 3A4 може да доведе до повишени плазмени концентрации на субстрати на CYP3A4, което може да доведе до повишена честота на нежелани реакции. Следователно, плазмените нива на субстратите на CYP 3A4 трябва да се наблюдават и дозата позаконазол трябва да се коригира, ако е необходимо.

Инхибитори (верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, еритромицин и други), индуктори (рифампицин, рифабутин, някои антиепилептици и други) или индуктори на пътищата на елиминиране на позаконазол увеличаване или намаляване на едновременното приложение на позаконазол в плазмените концентрации.

Терапевтичен мониторинг на нивата на лекарствата (TDM) е полезен за оптимизиране на лечението и предотвратяване на предозиране или недозиране на лекарства. TDM е полезен при пациенти, които се прилагат едновременно с азолови противогъбични средства на лекарства, за които е известно, че влизат в клинично важни взаимодействия с азоли. TDM е най-често показан за итраконазол, вориконазол, понякога и за позаконазол. Фармакокинетиката на флуконазол, който има най-ниска между- и интра-индивидуална вариабилност, е най-добре прогнозирана. Следователно TDM на флуконазол е от малко значение.

Използвайте триазолни противогъбични средства в клиничната практика се свързва със значителна интериндивидуална вариабилност в плазмените нива на едновременно прилагани лекарства и широк спектър от лекарствени взаимодействия в сравнение с амфотерицин В и ехинокандини. Всички триазолови противогъбични средства имат значителен инхибиторен ефект върху отделните изоензими на цитохром Р-450. Тези взаимодействия водят до значително повишаване на плазмените нива на няколко статини (напр. Симвастатин), имуносупресори, калциеви антагонисти и винка алкалоиди при едновременно приложение с азолни противогъбични средства. Когато се използват отделни азолови противогъбични средства в клиничната практика, трябва да се има предвид повишеният риск от лекарствени взаимодействия, вариабилността във фармакокинетиката на отделните азолови противогъбични средства, промените в абсорбцията и фармакогенетичните нарушения при пациентите.

За пълнота, лекарствата, чието приложение в комбинация с азоли изисква корекция на дозата, TDM или са противопоказани, могат да бъдат: имуносупресори (циклоспорин, такролимус, метилпреднизолон), варфарин, дигоксин, фенитоин, дихидропиридини, перорални антидиабетни средства, статини (симвастатин и HIV протеаза) инхибитори (ритонавир, индинавир, саквинавир), бензодиазепини (триазолам, мидазолам), винка алкалоиди.

Заключение

Азоловите противогъбични средства като инхибитори на цитохром Р-450 пречат на метаболизма на много лекарства. Това са дозозависими взаимодействия, някои много тежки с възможност за фатално прекратяване. От азоловите противогъбични средства кетоконазолът има най-голям потенциал да инхибира изоензима CYP3A4. Това доведе до намаляване на системното му приложение.

Препратки

Depont F. и сътр. Лекарствени взаимодействия със системни противогъбични средства в клиничната практика. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 16, 2007, 1227 - 1233.

Gubinns P.O., Amsden J.R. Лекарствени взаимодействия на противогъбични средства и последици за грижата за пациента. Expert Opin Pharmacother, 6, 2005, 2231 - 2243.

Разпръснато Н. Системни противогъбични средства. Ферма Клин Фармакол, 22, 2008, 40 - 44.