черния дроб

Предшественик Жлеза Структура Целеви орган/тъкан Рецептор Ефекти OMIM
Инсулин
препроинсулин, проинсулин
ендокринен панкреас
хетеродимер, съставен от две вериги (α и β, свързани чрез дисулфидни мостове)
скелетни мускули, миокард, мастна тъкан, черен дроб
инсулинов рецептор
увеличава навлизането на глюкоза в клетките и протеосинтезата, инхибира освобождаването на глюкагон и производството на МК; в черния дроб: гликогенеза, производство на TAG, гликолиза, намалена глюкоза и кетонни тела; в мускулите: гликогенеза, гликолиза
176730


Инсулинът е панкреатичен хормон. Произвежда се в специализирани клетки на панкреатични островчета - т.нар В-клетки. то е пептиден хормон, регулира енергийния метаболизъм. Инсулинът се нарича още хормон на ситостта, излишъка. Болестите, свързани с инсулина (проблем в синтеза, проблем с островните клетки, нарушения на рецепторите и тяхната сигнализация), са относително широко разпространени в нашето население - дори неспециалистът знае „диабет“, т.е. захарен диабет (DM).

Изграждане на панкреатичен остров редактиране на източника]

В-клетките (60% от островните клетки) са разположени предимно в центъра, А-клетките (25%, произвеждат глюкагон), напротив, по-скоро в периферията. Артериолата достига до центъра, където се разклонява и капилярите се насочват към краищата на въображаемата деформирана сфера. По този начин е възможно да се отпуснете инсулинът действа върху А-клетките, докато глюкагонът обикновено не достига до В-клетките (полуживот 1-3 минути, освен това по-голямата част от глюкагона обикновено се поема от черния дроб). Това е добре да се осъзнае, когато говорим за регулиране на секрецията на хормони.

История редактиране на източника]

През 1921 г. инсулинът е изолиран от господата Бантинг и Бест (като така наречения „островен фактор“) от панкреатичната тъкан. Той има много първи (сред протеините) - това е първият протеин, където са дадени доказателства за хормонална активност, първият протеин, който е кристализиран и секвениран, първият изкуствено синтезиран в лабораторията. От друга страна - ние знаем много малко за вътреклетъчното му действие и различните молекулярни механизми.

Структура редактиране на източника]

Молекулата на инсулина е хетеродимер съставен от две вериги (α и β, свързани с дисулфидни мостове). В цялата молекула има три места, където заместването на аминокиселини причинява неефективност - местоположението на дисулфидни връзки, хидрофобните остатъци от С-края на β-веригата и хидрофобните остатъци от двата края на α-веригата. (Иначе заместванията на аминокиселини са доста често срещани, но ако се случват извън трите места, те на практика не променят биологичната ефективност.)

Синтез редактиране на източника]

Синтезът на инсулин - както всеки протеин - започва в ядрото с транскрипция и продължава върху рибозомите чрез RER транслация - препроинсулин. Той се различава от инсулина за- последователност (хидрофобен АМК, служи като токоизправител, т.е. за молекулата да се придвижва до RER резервоари) и свързващ С-пептид (AMK последователност, която свързва N-края на α-веригата и C-края на β-веригата). За- последователността се отстранява в RER, образува се проинсулин. Той има подходяща конформация за окисляване на -SH групите на цистеините, за да образува дисулфидни мостове между α- и β-веригите. Впоследствие проинсулинът се транспортира до GA, където започва протеолиза (отстраняване на С-пептида). След това инсулин, малко количество проинсулин (съотношението инсулин/проинсулин е 5: 1), С-пептид и малки количества други вещества се опаковат в секреторни гранули и след подходящ сигнал се сливат с цитоплазматичната мембрана и освобождават съдържанието им в ДЕХ.

Инсулинова секреция редактиране на източника]

Секрецията се осъществява чрез следния механизъм:

Механизъм на действие редактиране на източника]

Инсулинов рецептор редактиране на източника]

В мембраната на прицелните клетки има рецептор-хетеротетрамер. Α субединицата се съхранява извънклетъчно, тя свързва хормона. Субединицата β се формира от трансмембранния протеин и неговата вътреклетъчна част показва активност на тирозин киназа. Субединиците са ковалентно свързани чрез дисулфидни връзки в съотношението α2-β2.

Преобразуване на сигнала редактиране на източника]

В случай на свързване с инсулин, олигомеризация, двата (или повече) рецептора се групират заедно, след което се променят потвърждение молекули - резултатът е автофосфорилиране на вътреклетъчните части на съседните половинки рецептори. Синтезът на рецепторите и последващото разграждане настъпват с полуживот до 12 часа. Те се използват за преобразуване на сигнала адаптерни протеини - в случай на инсулин IRS-1 (субстрат на инсулиновия рецептор). Има противоречия относно втория пратеник на инсулин. Цялата каскада завършва с фосфорилиране/дефосфорилиране на целевите протеини, респ. причинява излагане на транспортни протеини или действа върху ДНК (виж следващия параграф). Налице е и интернализация („абсорбция“) на хормоно-рецепторния комплекс.

Деградация редактиране на източника]

Инсулинът се разгражда (особено в черния дроб, отчасти в бъбреците и плацентата) от ензима инсулиназа или глутатион-инсулин-трансхидрогеназа (черен дроб), рецепторът се излага отново на мембраната.

Регулиране надолу редактиране на източника]

Ако концентрацията на инсулин е висока, чувствителността на тъканите към инсулин намалява (т.нар. "Регулиране надолу" - намаляване броя на рецепторите на мембраните). Това допринася за развитието на инсулинова резистентност при DM II.

Инсулиново действие редактиране на източника]

Инсулин се увеличава транспорт на глюкоза от кръвта до клетките скелетни мускули, миокард и мастна тъкан. Това е така, защото хормонът причинява излагане на транспортери на глюкоза GLUT4 (те досега са подготвени в брой в ИКТ) на мембраната. Това важи особено за скелетните мускулни клетки, кардиомиоцитите и адипоцитите. Чрез различни методи (субклетъчно фракциониране, електронна и флуоресцентна микроскопия) е показано, че при липса на инсулин в тези тъкани, повечето (приблизително 95%) от GLUT4 се намира вътреклетъчно.

Тъй като инсулинът се изхвърля след хранене - докато гладува (или няколко часа след хранене) той пада - глюкозата се запазва за мозъка през по-голямата част от деня (човек обикновено е готов да изпитва дефицит, а не излишък ...) именно защото мускулите и мазнините не получават, съответно. получава малко количество (GLUT4 липсва на мембраната, тъй като няма инсулин).

Ефекти върху енергийния метаболизъм редактиране на източника]

Те са получени от състоянието, в което човек се намира след хранене. Тялото получава доза глюкоза, която трябва да бъде обработена. Следователно ще бъде активна гликолиза, гликогенеза, липогенеза и съхранение на липиди в адипоцити. Разбира се, ако е необходимо, глюкозата се консумира незабавно (например чрез работещ мускул, мозъкът живее почти само от глюкоза). Инсулинът намалява количеството на сАМР, респ. инхибира превръщането на неактивната аденилат циклаза в активна. Благодарение на това:

  • протеинкиназа А не се образува (остава в неактивно състояние като ПКБ), което би преобразувало активната гликоген синтаза до неактивна гликоген синтаза.
  • остават неактивни фосфорилаза, който е контролиращият ензим на гликогенолизата.
  • действа върху активирането чрез липогенеза ацетил-КоА карбоксилаза и в същото време ниските нива на сАМР инхибират липолизата.

Въздействайки върху ДНК, инсулинът индуцира биосинтеза на ензимния комплекс синтаза на мастните киселини и намалява синтеза фосфоенолпируват карбоксикиназа (регулаторен ензим на глюконеогенезата). В черния дроб той инхибира кетогенезата, причинява клетъчен растеж.

Добре е да осъзнаем, че трябва да разглеждаме метаболизма като такъв като цяло цяло. Ако повлияем на метаболитния път в една клетка, той няма да остане без отговор в други клетки. Следователно, от една страна, виждаме прякото действие на инсулина (просто чрез свързване с рецептора в мембраната), от друга страна незабележими непреки интервенции (напр. Блокът на липолизата в адипоцитите ще причини дефицит на FFA в черния дроб, следователно на черния дроб ще обработва по-специално глюкозата).

В допълнение, инсулинът има положителен ефект върху клетъчния растеж и репликация, върху зарастването на рани (забележка: при фибробластни култури инсулинът предизвиква способността на растежните фактори (FGF, PDGF, EGF ...) да стимулират клетъчния цикъл).

Фетален период редактиране на източника]

Инсулинът започва да се образува на 10 седмици и също така действа върху органогенезата на плода. (плацентата е непропусклива за инсулин, така че майчиният инсулин не попада там).