елементи
Тази статия е актуализирана
абстрактно
Заден план:
Активираните рецептори на растежен фактор тип 1 (IGF-1R) се подлагат на интернализация и ядрена транслокация, което насърчава оцеляването на клетките. По-рано съобщавахме, че инхибирането на IGF-1R забавя възстановяването на увреждането на ДНК и сенсибилизира раковите клетки на простатата към йонизиращо лъчение. Тествахме клиничното значение на тези находки.
методи:
Оценихме връзките между IGF-1R и клиничните резултати, използвайки имунохистохимия при диагностични биопсии на 136 мъже, лекувани с 55-70 Gy външна лъчетерапия за рак на простатата, сравнявайки резултатите с публично достъпни данни за транскрипция при хирургично лекувани пациенти.
резултатите:
След лъчетерапия общата преживяемост без рецидиви е по-кратка при пациенти, чиито тумори съдържат висок общ, цитоплазмен и интернализиран (ядрен/цитоплазмен) IGF-1R. Висок общ IGF-1R, свързан с висока степен на първичен Gleason и риск от метастази и цитоплазмен и интернализиран IGF-1R с биохимичен рецидив, който включва пациенти с локален рецидив в радиационното поле, показващ радиорезистентност. При многовариантния анализ цитоплазматичният, интернализиран и общ IGF-1R са били независимо свързани с риска от тотален рецидив, а цитоплазматичният IGF-1R е независим предиктор за биохимичен рецидив след лъчетерапия. Експресията на рецептор на подобен на инсулин растежен фактор не е свързана с биохимичен рецидив след радикална простатектомия.
заключение:
Тези данни показват повишен риск от рецидив след лъчетерапия при мъже, чийто рак на простатата съдържа високи нива на общ или цитоплазмен IGF-1R.
Основното
Инсулиноподобните растежни фактори (IGFs) се свързват с IGF тип 1 рецептори (IGF-1Rs) на повърхността на повечето клетки, активирайки сигнални ефектори, включително AKT, за насърчаване на нормалното ембрионално и постнатално развитие (Baker et al, 1993). При туморите сигнализирането на IGF-1R медиира клетъчната пролиферация, инвазия и оцеляване чрез защита срещу апоптоза (Chitnis et al, 2008). Активираните IGF-1R претърпяват интернализация и след това се разграждат или рециклират обратно в плазмената мембрана (Goh and Sorkin, 2013). Ние и други съобщихме, че някои активирани вътрешни IGF-1Rs се транслокират в ядрото на човешки туморни клетки, засягайки генната експресия (Aleksic et al, 2010; Sehat et al., 2010; Sarfstein et al, 2012; Warsito et al, 2012) .).
резултатът
IGF тип 1 рецепторът е свързан с неблагоприятни резултати при пациенти, получаващи радикална лъчетерапия за рак на простатата. ( A ) Примери за IGF-1R IHC в диагностични биопсии на рак на простатата от пациенти, лекувани с лъчетерапия. а) Gleason 3 + 4 = 7 рак, IGF-1R мембранен резултат 0, цитоплазма 12, ядрена 9; (b) Gleason 4 + 3 = 7 рак, IGF-1R резултат мембрана 6, цитоплазма 3, ядрена 0; (c) рак на Gleason 3 + 3 = 6, който не съдържа откриваем IGF-1R; (г) Gleason 4 + 5 = 9 рак, IGF-1R мембранен резултат 0, цитоплазма 12, ядрен 0. Скала, 20 μm. ( Б. ) Общ резултат на IGF-1R (колони, средно ± sem) в доброкачествени и злокачествени области (*** P = 0,001, използвайки двойния тест на Wilcoxon). ( ° С - Е. ) Каплан-Майер парцели с log-rank (Mantel-Cox) анализи за оценка на връзката на общия, цитоплазмен (Cyto) и интернализиран (Intern) IGF-1R с ( ° С ) от всички рецидиви, ( д ) чрез метастатично повторение и ( Е. ) биохимично повторение.
Изображение в пълен размер
Използвайки Kaplan-Meier и едномерни анализи, ние тествахме връзките между клиничните резултати и експресията на IGF-1R и субклетъчната локализация. Рискът от тотален рецидив е значително по-висок при мъжете, чийто рак на простатата съдържа висок общ IGF-1R. Имаше и значителни връзки между общия рецидив и цитоплазматичния или интернализиран (ядрен плюс цитоплазмен) IGF-1R (Таблица 3; Фигура 1C). Анализът на мембраната и ядрения IGF-1R отделно не показва значима връзка с резултатите (Таблица 3). От 136 пациенти 17 (12,5%) развиват потвърдено чрез сканиране метастатично заболяване, което е значително свързано с висок общ IGF-1R (Таблица 3; Фигура 1D). Също така оценихме асоциации с ОС, тъй като 26 от 136 (19%) кохорти умряха и установихме гранична връзка между смъртния риск и високия общ IGF-1R (P = 0,0559; Таблица 3). Нито цитоплазматичният, нито вътрешният IGF-1R не е свързан с метастатично заболяване или OS (Таблица 3; Допълнителна фигура 1В).
Маса в пълен размер
Използвайки мултивариантния анализ, туморният стадий е независимо свързан с цялостния и биохимичен рецидив (Таблица 4), както се прогнозира (Heidenreich et al, 2014), въпреки че този ефект е очевиден само при сравняване на клиничния стадий на cT2 (не cT3) с cT1. Важното е, че цитоплазматичният, интернализиран и общ IGF-1R бяха независими предиктори на общия рецидив. В допълнение, цитоплазматичният IGF-1R и стадийът (cT1 срещу 2) са единствените фактори, независимо свързани с риска от биохимичен рецидив (Таблица 4; Допълнителна таблица S2). В тази кохорта първичната степен по Gleason (3 срещу 4) не е свързана независимо с общ или биохимичен рецидив, но е единственият фактор, който независимо предсказва метастатичен рецидив (Таблица 4; Допълнителна таблица S2).
Маса в пълен размер
И накрая, използвахме публично достъпни данни, за да тестваме връзката между IGF-1R и резултата при мъже с рак на простатата, лекувани с радикална простатектомия. В допълнение към 37 пациенти, които са получили предишна лъчетерапия, групата Taylor et al (2010) включва 103 пациенти с данни от микрочипове за експресия на IGF1R и клинични данни за биохимичен рецидив. В този набор от хирургични данни няма значителна връзка между експресията на IGF1R и биохимичния рецидив (допълнителна фигура S1E). Въпреки това, както беше отбелязано по-горе, в кохортата на лъчетерапията открихме само гранична асоциация на биохимичен рецидив и общ IGF-1R (Таблица 3; Допълнителна фигура S1C) и сравнихме полуколичествените резултати на IHC с анализа на микрочипове на IRF1R иРНК микрочипове. Следователно ще бъде важно да се оцени прогностичното значение на IGF-1R на ниво протеин в хирургично лекувана кохорта, за да се позволи по-надеждно сравнение.
дискусия
История на промените
Допълнителна информация
PDF файлове
Допълнителна информация
Това произведение се публикува под стандартен лиценз за публикуване на споразумението. След 12 месеца произведението ще бъде свободно достъпно и лицензионните условия ще преминат към издание на Creative Commons - Нетърговски - Споделяне на същия 4.0 Непосочен лиценз.