Идиопатичната белодробна фиброза е специфична форма на хроничен фибротичен интерстициален белодробен процес, който е едно от най-сериозните белодробни заболявания, главно поради много лоша прогноза и рефрактерно лечение до момента. През последните години имаше значителни промени в класификацията, диагностиката и лечението на това сериозно заболяване. Новите антифибротични лекарства се надяват да подобрят качеството на живот, както и да удължат живота на пациентите с това коварно заболяване.
Интерстициалните белодробни процеси (IPP) образуват многобройна хетерогенна група заболявания, чиято обща проява е дифузното засягане на белодробната тъкан. IPP включва повече от 150 нозологични единици, които често имат подобна клинична, радиологична и функционална картина. За много IPPs причината е известна (вдишване на органични и неорганични вещества, радиация, лекарства, неоплазии, инфекциозни агенти), но около 40-50% от IPPs възникват от неясни причини (системни заболявания като саркоидоза, хистиоцитоза X, системна съединителна връзка) тъканни заболявания, васкулит, идиопатична интерстициална пневмония).
Идиопатичната интерстициална пневмония (IIP) представлява относително хетерогенна подгрупа от интерстициални белодробни процеси с неизвестна етиология, които се характеризират с различна степен на възпалителен процес в алвеолите (алвеолит) със съпътстваща фиброзна реконструкция на белодробния интерстициум (фиброза). IIP включва също идиопатична белодробна фиброза (IPF), която е едно от най-сериозните белодробни заболявания (Таблица 1).
Определение
IPF се определя като специфична форма на хронична прогресираща фиброзна интерстициална пневмония с неизвестна етиология, срещаща се при възрастни, която засяга само белите дробове и е свързана с хистопатологична и/или рентгенологична картина на обичайната интерстициална пневмония (UIP) (2, 3).
Честота и разпространение
Данните за честотата и разпространението на IPF варират значително в целия свят. Смята се, че засяга около 5 милиона души по целия свят. Според епидемиологични проучвания честотата е между 6,8 и 16,3/100 000 жители, а разпространението между 2 и 29/100 000 жители (1). В Европа честотата е между 0,22 и 7,56/100 000, а разпространението е 1,25 до 25,6/100 000. Изчислено е, че в момента между 80 000 и 111 000 души с IPF живеят в Европа и около 30 000 до 35 000 нови случая се диагностицират в ЕС всяка година. През последните години се наблюдава повишено разпространение, вероятно поради оптимизацията на диагностичните методи и увеличаването на продължителността на живота (2, 3, 5, 6).
Смъртността от IPF е висока, достигайки 61,2 смъртни случая на 1 000 000 население при мъжкото население и 54,5 на 1 000 000 население при жените. Най-честата причина за смъртта е прогресията на IPF (60%), други причини са коронарна артериална болест, белодробна емболия и рак на белия дроб.
Според настоящите данни честотата и разпространението на IPF не зависят от географски, социални или расови фактори. Честотата на IPF се увеличава с възрастта, повечето пациенти са на възраст над 50 години и засягат повече мъже, отколкото жени. Обикновено се среща спорадично, семейните случаи са редки, не надвишават 5% от всички случаи.
Етиология
Етиологията на IPF е неизвестна, но вероятно се дължи на ефектите на различни фактори при генетично предразположени субекти. Това е реакцията на белодробната тъкан на различни стимули, които причиняват увреждане на белодробния интерстициум и водят до прогресивна и необратима фиброза. Съществуват редица фактори, които влияят върху произхода и развитието на IPF. Потенциалните рискови фактори включват цигарен дим, излагане на прах, съдържащ определени минерали и метали (месинг, стомана, олово, силикон), дървесни растения (бор, бреза), минала вирусна инфекция (EBV, CMV, грипен вирус, парагрип, хепатит С, ХИВ ), хроничен гастроезофагеален рефлукс с микроаспирация и генетично предразположение. Клинично значими генетични промени са мутации в теломеразните гени (TERT, TERC), които са по-чести при фамилни форми, мутации в гена на сърфактант протеин С и в 5B муциновия промоторен регион (MUC5B) (7).
Диагноза и клинична картина
Окончателната диагноза на IPF изисква:
а) изключване на всички други форми на интерстициална пневмония, които могат да имат много подобна радиологична, клинична и хистопатологична картина - по-специално други идиопатични интерстициални пневмонии, системно заболяване на съединителната тъкан и интерстициални белодробни процеси, свързани с излагане на околната среда,
б) хистопатологична и/или рентгенологична картина на обща интерстициална пневмония (UIP).
Понастоящем общоприетата препоръка за диагностициране на IPF е мултидисциплинарна оценка, която трябва да включва пулмолози, рентгенолози и патолози с опит в диагностиката и лечението на IPP. Въз основа само на рентгенологични или патологични находки на UIP, без знания за клинични и лабораторни резултати, не е възможно да се определи диагнозата на IPF.
Типична клинична картина на IPF се характеризира с бавно начало с прогресивна диспнея по време на тренировка, придружена от непродуктивна кашлица. Времето от появата на симптомите до диагнозата е различно и варира между 6 месеца и две години. В по-напредналите стадии се появяват хипоксемия и цианоза. При някои пациенти се наблюдават епизоди на остри обостряния на IPF, характеризиращи се с внезапно значително влошаване на диспнея. Наличието на системни симптоми трябва да доведе до подозрение за алтернативна диагноза. При физикален преглед белодробната крепитация е типична при аускултация при около 90% от пациентите, а в 50% от случаите се откриват пръстени с пръсти. Резултатът от кардиологичното изследване може да е нормален или в зависимост от прогресията на заболяването може да присъства белодробна хипертония, cor pulmonale chronum и декомпенсация на дясното сърце.
IPF обикновено има прогресивен курс. При някои пациенти заболяването протича много бързо, при някои може да е бавно с постепенно намаляване на белодробната функция, на всеки етап от заболяването могат да настъпят остри обостряния с много лоша прогноза. Средната преживяемост от диагнозата е между 2,5 и 3,5 години.
Лабораторни изследвания
Няма конкретни лабораторни тестове за потвърждаване на диагнозата IPF. Системните заболявания на съединителната тъкан трябва да бъдат изключени при всички пациенти със съмнение за IPF, поради което скрининговата серологична диагноза за наличие на системно заболяване (ревматоиден фактор, антинуклеарен фактор, антитела срещу цитрулинови пептиди - ACPA, SS трябва да се извършва дори при липса на специфични признаци или симптоми на заболяване на съединителната тъкан). -A, SS-B, PM/Scl-75, PM/Scl-100) и тестване на антитела срещу органични антигени, за да се изключи екзогенен алергичен алвеолит (EAA) (2, 8).
Функционално изследване на белите дробове
Функционални белодробни изследвания трябва да се извършват при всеки пациент със съмнение за IPP, включително минимално спирометрично изследване, допълнено с бодиплетизмография и изследване на дифузионната способност на белите дробове (трансферен фактор - TLco). Типични функционални разстройства при пациенти с IPF са ограничено нарушение на вентилацията с намален жизнен капацитет и общ белодробен капацитет (TLC) и намалено TLco и белодробно съответствие. Остатъчният обем (RV) обикновено се поддържа при пациенти с IPF и съотношението RV/TLC често се увеличава. Обструктивно вентилационно разстройство може да присъства и при малка част от пациентите - при подгрупа пациенти с IPF и белодробен емфизем. Дифузионният капацитет често се намалява в ранните стадии на заболяването, когато обемите на белите дробове все още не са намалени. Изследването на кръвни газове в артериалната кръв може да бъде в нормални граници в началото на заболяването и намаляване на насищането на кръвта с кислород и хипоксемия се случва само по време на тренировка. С напредването на заболяването хипоксемия се появява и в покой, когато при пациентите вече е показана продължителна кислородна терапия.
Бронхоалвеоларен лаваж (BAL)
Според последния консенсус за ATS/ERS, JRS/ALAT 2011, не се препоръчва рутинно BAL тестване (2). Въпреки това, в някои случаи BAL изследването може да бъде много полезно при диференциалната диагноза на IPP. В много случаи може да потвърди алтернативна диагноза (алвеоларна протеиноза, злокачествени заболявания, опортюнистични инфекции, алвеоларен кръвоизлив) и да помогне да се разграничи IPF от хроничен свръхчувствителен пневмонит (HP) или неспецифична интерстициална пневмония (NSIP).
IPF се характеризира с увеличаване на неутрофилите, обикновено с малко количество еозинофили, в течността, получена от BAL. За разлика от това, увеличаването на лимфоцитите има тенденция да подкрепя диагнозата HP или NSIP.
Белодробна биопсия
В някои случаи е необходима биопсия на белия дроб за окончателна диагноза на IPF. Трансбронхиалната биопсия обикновено не е полезна за диагностицирането на IPF поради малкото количество получена белодробна тъкан. През последните години се предпочита целевото събиране на материал за изследване чрез ендобронхиален ултразвук (EBUS) или трансбронхиална криобиопсия, което прави възможно получаването на по-голяма тъканна проба и добивът му е в пъти по-висок (8, 9). Най-тежката проба от белодробна тъкан може да бъде получена чрез хирургична биопсия (обикновено чрез видео-асистирана торакоскопия - VATS), но в момента се препоръчва само за диагностична несигурност, поради по-висок риск от заболеваемост и смъртност и повишена честота на остри обостряния след това процедура (10). Хирургична белодробна биопсия не е необходимо да се извършва с типично UIP изображение при HRCT белодробно изследване и да се изключат други причини за IPP.
Образни методи
Скиаграмата на гръдния кош е първото изследване при съмнение за IPP. Характерни особености са ретикулация и ретикулонодулация с максимум в долните белодробни полета, а в по-напредналите стадии също намаляване на обема на белите дробове с по-високо положение на диафрагмата. Трябва да се направи белодробно CT сканиране с висока разделителна способност (HRCT), ако има съмнение за IPP. HRCT е съществен компонент на диагностичния процес на IPF. Типична картина на UIP на HRCT се формира от ретикуларни аномалии и пчелни бели дробове със или без тракционни бронхиектазии, срещащи се предимно субплеврални и базални. Непрозрачността от млечно стъкло обикновено е с малък мащаб или липсва. Според промените в HRCT изображението, рентгенологът трябва да определи дали находката съответства на UIP изображението, възможно UIP изображение или находката не съответства на UIP (Таблица 2).
Положителната прогнозна стойност на HRCT при диагностицирането на UIP е 90 - 100%. Намирането на UIP не е типично само за IPF. Може да присъства и при хроничен свръхчувствителен пневмонит, азбестоза и някои заболявания на съединителната тъкан. HRCT също така дава възможност да се оцени наличието на асоциирани съпътстващи заболявания (емфизем, белодробна хипертония и рак на белия дроб).
Хистопатологична картина
Ако HRCT не показва окончателна картина, типична за UIP, окончателната диагноза трябва да бъде потвърдена чрез хистологично изследване на белодробна тъкан. Типични за UIP са разрушаването на архитектурата на белодробния паренхим, фиброза с разпръснати фибробластни огнища, хетерогенност на белодробното засягане с огнища на незасегнат паренхим, редуващи се с огнища на интерстициално възпаление, фиброза и промени във вида на белия дроб на пчелна пита. Следователно, дори достатъчно голяма тъканна проба, взета от грешното място, може да не допринесе за диагнозата.
В ускорената фаза на заболяването, в допълнение към хистологичните находки, типични за UIP, присъства и смес от различни остри лезии (организирана пневмония, дифузно алвеоларно увреждане, капилярност, възпаление). Хистологичните находки трябва да оценят патолога като UIP, вероятно UIP, вероятно UIP, отсъстващ UIP или некласифицируема фиброза.
При системни заболявания на съединителната тъкан (напр. Ревматоиден артрит и склеродермия), хроничен свръхчувствителен пневмонит, индуциран от лекарства пневмонит или азбестоза, могат да се наблюдават хистологични находки, както и изображения на HRCT, неразличими от UIP. Следователно UIP не може да се тълкува директно като IPF, без да се изключат всички тези заболявания.
Според официалния консенсус на ATS/ERS/JRS/ALAT от 2011 г. се препоръчва диагнозата на идиопатичната интерстициална пневмония да се основава на консенсус между клинициста, рентгенолога и патолога. В случай на несъответствие между HRCT изображението и хистологичната находка, клиничната находка решава и окончателната диагноза се определя от пулмолог. Но дори и тук възможностите за диагностика на IPF се тълкуват като „определени, вероятни, възможни и изключени“ (Таблица 3).
Лечение
Прогностичните фактори, стадийът на заболяването и коморбидността трябва винаги да се оценяват преди започване на лечение при пациенти с диагноза IPF. Терапевтичните възможности включват фармакологично лечение, лечение на усложнения и съпътстващи заболявания, които изострят заболяването (гастроезофагеален рефлукс, респираторни инфекции, белодробна хипертония, тютюнопушене), рехабилитация, трансплантация на бели дробове в случаите, които отговарят на критериите, и палиативно лечение в последния стадий на заболяването.
Фармакологично лечение
До 2011 г. нямаше налично лекарство, което да промени хода на заболяването. Използването на глюкокортикоиди и имуномодулатори (азатиоприн или циклофосфамид) заедно с N-ацетилцистеин (NAC) отдавна се препоръчва като стандарт на лечение, въпреки липсата на доказателства за тяхната ефективност. През 2012 г. проучването PANTHER потвърждава по-висока смъртност в групата пациенти, лекувани с тази комбинация, в сравнение с групата на NAC или плацебо. Следователно тази комбинация вече не се препоръчва за пациенти с IPF.
Основата на фармакологичното лечение на IPF през 2011 г. стана антифибротично лечение, което се очаква да забави фиброзата на белодробния паренхим и свързания с това спад в белодробната функция и да забави хода на заболяването. Понастоящем има две молекули, които могат да забавят фибротизацията и за първи път в историята на пациентите с IPF са успели да удължат общата преживяемост в клиничните изпитвания - пирфенидон и нинтеданиб.
Пирфенидон
Пирфенидон (Esbriet) е вероятно да инхибира фибропролиферацията, като повлиява експресията на трансформиращия растежен фактор бета. Клиничните проучвания са потвърдили ефикасността при намаляване на скоростта на намаляване на белодробната функция и смъртността при пациенти с IPF. Въз основа на резултатите от клинични проучвания понастоящем се препоръчва употребата му при пациенти с лека до умерена IPF, FVC> 50% и TLco> 35% от подходящите стойности при доза 2403 mg/ден (3 пъти по 3 таблетки и 267 mg дневно).
Нинтеданиб
Nintedanib (Ofev) е мощен инхибитор на тирозин киназата, който действа върху съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), рецепторите на растежен фактор, получени от тромбоцити (PDGF) и растежния фактор на фибробластите (FGF). Резултатите от клинични проучвания потвърждават намаляване на спада в белодробната функция, намаляване на броя на обострянията и подобряване на качеството на живот на пациентите с IPF. 150 mg перорално се прилага два пъти дневно и е показан при пациенти с FVC> 50% и TLco> 30% от подходящите стойности. И двете лекарства също са регистрирани в Словакия, но те не са включени в списъка за категоризация, поради което предписването им зависи от съгласието на здравноосигурителните компании. Индикацията за лекарства е обвързана с центровете за диагностика и лечение на IPF, които са в Словакия към Катедрата по пневмология, фтизиатрия и функционална диагностика SZU и ООН Братислава, към Катедрата по пневмология и фтизиатрия UN Martin, към Катедрата по пневмология и фтизиатрия ООН Л. Пастьор Кошице, в NÚTaRCh Vyšné Hágy и Специализираната болница на Св. Сворада Зобор.
Лечението на кашлица (особено нощна кашлица) и диспнея са решаващи фактори за поддържане на приемливо качество на живот при пациенти с IPF. Кодеинът и ниските дози морфин, дори под формата на пластири с бавно освобождаване, могат да облекчат чувството на задух и постоянна кашлица при пациенти с напреднало заболяване.
При пациенти с гастро-езофагеална рефлуксна болест (ГЕР) се препоръчва приложение на инхибитори на протонната помпа, тъй като ГЕР поради микроаспирациите се играе роля в патогенезата на IPF, както и при прогресирането на заболяването.
Нефармакологично лечение
Рехабилитация
Доказано е, че рехабилитацията е ефективен и безопасен начин за подобряване на ефективността, облекчаване на диспнеята и подобряване на качеството на живот на пациентите с IPF. Положителните ефекти на рехабилитацията върху дългосрочната преживяемост на пациенти с IPF не са документирани. Доказано е, че пациентите с IPF получават по-дългосрочна полза от рехабилитационни програми, когато заболяването все още е леко, така че се препоръчва пациентите с IPF да бъдат включени в рехабилитационни програми в ранните стадии на заболяването.
Дългосрочна домашна кислородна терапия (DDOT)
DDOT е показан при пациенти с напреднало заболяване и персистираща хипоксемия. Показанието за DDOT при пациенти с IPF и хипоксемия в покой се основава на екстраполация от резултатите от проучвания, проведени при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест и хронична дихателна недостатъчност. Няма убедителни данни в подкрепа на използването на амбулаторна кислородна терапия при пациенти, които десатурират само по време на тренировка без хипоксемия в покой. Поради липсата на специфични данни при пациенти с IPF, DDOT се препоръчва, ако се установи значителна хипоксемия в покой или по време на тренировка (SaO2 ≤ 88%) (11).
Белодробна трансплантация
Белодробната трансплантация е единственото лечение за напреднала IPF, което води до значително функционално и подобрено оцеляване и което все още надвишава резултатите от най-доброто налично фармакологично лечение. Едногодишната преживяемост след белодробна трансплантация е около 80%, а петгодишната - повече от 50%. Следователно белодробната трансплантация трябва да се има предвид при всички пациенти по време на диагнозата или поне при пациенти с намалена белодробна функция под критичните стойности (общият белодробен капацитет и жизненият капацитет падат под 50% от подходящите стойности, TLco под 30% от подходящите стойности и PaO2 под 6 kPa).
Заключение
IPF е отделна единица в рамките на IIP със специфично управление и все още с неблагоприятна прогноза, която е сравнима със злокачествените онкологични заболявания. През последните години имаше значителни промени в класификацията, диагностиката и лечението на IPF. В момента има две разрешени лекарства за лечение на IPF с доказана ефикасност за забавяне на естествения ход на заболяването, пирфенидон и нинтеданиб. Изследванията на патофизиологията на това сериозно заболяване и разработването на нови лекарства дават надежда за подобряване на качеството на живот, както и за удължаване на живота на пациентите с това коварно заболяване.