Медицинска експертна статия
Сред хормоналните нарушения, които водят до спонтанен аборт, има много голямо пространство, заето от хиперандрогения - патологично състояние, причинено от промени в секрецията и метаболизма на андрогените. Според много проучвания 46-77% от менструалните нарушения, 60-74% от ендокринното безплодие и 21-32% от абортите са до известна степен причинени от хиперандрогения. Една от сериозните последици от хиперандрогенизма е ендокринното безплодие. За аборт, характеризиращ се с изтриване на "neklas", форма на хиперандрогенизъм с "късно начало", която създава най-големи проблеми при идентифицирането на източника на прекомерен андроген, оценка на патогенезата, диагностика и тактика.
Надбъбречна хиперандрогения - според нашите данни „изтритите“ му форми са водещият фактор за аборти при 30% от жените с хиперандрогения. Кората на надбъбречната жлеза се състои от три зони; гломерулната зона, която произвежда алдостерон; корова зона, произвеждаща кортизол; ретикуларна зона, която произвежда повече андрогени и по-малко кортизол. В процеса на метаболизма дефект в ензимната система причинява редица нарушения в пътищата на хормонната биосинтеза, което води до натрупване на прекурсори над мястото на дефекта в ензимната система. Предавани от наследството като автозомно повтаряща се характеристика, тези дефекти засягат различни ензими и ги карат да имат различна тежест, причинявайки различна тежест на клиничните прояви.
Основните андрогени, произвеждани от надбъбречните жлези, са DEA, DEA-C и андростендион. Те са слаби андрогени, но в телесните тъкани, особено мастните, те се превръщат по-активно в андрогени - тестостерон и дихидротестостерон и т.н.
Ако ролята на ACTH е ясно демонстрирана в синтеза на кортизол и минералокортикоиди, тогава има други стимулиращи фактори за синтеза на андрогени в допълнение към ACTH.
Дексаметазон, напълно потиска производството на кортизол, не е в състояние да намали нивата на андроген под 20%, но въпреки това секрецията на андроген се потиска от дексаметазон по-бързо от кортизола и се възстановява бързо, въпреки факта, че има пълно намаляване на нивата им. Доказано е, че пролактинът участва в синтеза на андрогени, но не и на кортизол и андростендион.
Изглежда, че инсулиноподобният растежен фактор стимулира плазмените им нива. Циркулиращите стероидни хормони се появяват в плазмата, свързани с протеини, способни на - кортикостерон свързващ глобулин (CBG или глобулин), тестостерон-свързващ глобулин (TeBg) и албумин. В свободна форма хормоните присъстват в малки количества.
Некласическите, изтрити форми на адреногенитален синдром започват да се появяват в зряла възраст и наподобяват синдром на поликистозните яйчници, но тези състояния трябва да бъдат диференцирани, тъй като тактическото управление е различно.
Андрогените се екскретират с урината като метаболити, които са обединени в групата на 17-кетостероидите. На нивото на тези метаболити е възможно да се оцени нивото на хиперандрогения, но не и техния източник.
Надбъбречният източник на андрогени е показан от високи нива на 17α-хидроксипрогестерон и дехидроепиандростерон сулфат в кръвта. За диагностициране на тази неизправност, която се появява в изтрита форма, са необходими функционални тестове. Ако нивото на 17α-хидроксипрогестерон е по-високо от 500 ng/dl - не се извършват допълнителни тестове, диагнозата е ясна.
На ниво 17 SNP е повече от 200 ng/dl, но под 500 ng/dl, проба с ACTH (0,25 ml ACTH (synactene depot) IV, на час - контрол). Ако нивото на 17α-хидроксипрогестерон се повиши с повече от 1000 ng/dl и според някои данни с 236-392%, тогава може да се постави диагноза за некласическа форма на адреногенитален синдром.
Адреногениталният синдром е автозомно-рецесивно заболяване и се наследява чрез 21-хидроксилазни гени, разположени на късото рамо на хромозома 6 в зоната HLA (основният комплекс за хистосъвместимост). В момента генът хидроксилаза 21 се нарича CUR21 и неговата хомогенност е псевдоген CUR21P.
Тясната връзка между 21-хидроксилазните гени и HLA системата (B14.B35) дава възможност да се идентифицират възможните носители на активните гени на тази патология в рискови семейства.
Това предполага, че вместо алелни варианти на дефицит на 21-хидроксилаза, той определя различни степени на дефицит, което води до фенотипно различни форми (класическа, скрита или заличена) на заболяването.
При разглеждане на 11 бета-хидроксилаза - ензимът, отговорен за превръщането на 11-дезоксикортизол в кортизол и кортикостерон в дезоксикортикостерон - намалено производство на кортизол и повишени нива на компенсация на АСТН и увеличава производството на дезоксикортикостерон дезоксикортизол, DHEA и андростендион.
Болестта може да възникне в фертилна възраст с изтриване на нейните прояви и се характеризира с хирзутизъм, менструални нарушения. В класическата форма на заболяването се характеризира с много ранно начало, понякога от раждането (solteryayuschaya образува адреногенитален синдром), тежка вирилизация, хипертония и често е придружено от миопатия, ретинопатия. Генът на 11-хидроксилазата е разположен на дългото рамо на хромозома 8 и не се открива връзка в системата HLA.
Всички пациенти са повишили плазмените нива на андроген и дезоксикортизол, особено след стимулация с ACTH в пробата.
Дефицитът на 3-бета-хидроксистероид дехидрогеназа е сравнително рядък, но този ензим участва в метаболизма на надбъбречните жлези и яйчниците и е отговорен за синтеза на прогестерон от прегненолон. При липса на този ензим производството на кортизол се спира и излишъкът от прегненолон се превръща в дехидроепиандростерон.
В случай на частично системно увреждане при възрастни жени може да има лек хирзутизъм (DHEA и DHEA-S слаби андрогени), но има менструални нарушения, наподобяващи нарушение при синдрома на поликистозните яйчници.
Тази форма на адреногенитален синдром се наблюдава главно при надбъбречни тумори. По-често туморът засяга една надбъбречна жлеза, така че производството на кортизол и ACTH се поддържа в състояние на равновесие.
В случай на хиперплазия на зоната на ретикуларната кора на надбъбречната кора или образуването на тумор в нея, което води до атрофия на други слоеве на надбъбречните жлези, адреногениталният синдром може да бъде свързан с болестта на Адисън - първична адренокортикална недостатъчност. Хиперплазията на ретикуларната и фасцикуларната зона развива адреногенитален синдром и синдром на Кушинг.
Такива сериозни абортни заболявания обаче не са характерни.
Механизмът на аборт на отстранените форми върху адреногениталния синдром, причинен от нарушаване на хормоналния метаболизъм, наличието на грешна ановулация и втората фаза на менструалния цикъл, което е клинична проява на обезмаслена форма на адреногенитален синдром. Аменорея и безплодие се наблюдават при класическата форма на заболяването.
При пациенти с повтаряща се бременност при загуба на надбъбречна хиперандрогения се установяват повишени нива на 17-OP, 17ks и DEA, което предполага, че е имало нарушение на стероидогенезата според вида на по-късния адреногенитален синдром с дефицит на 21-хидроксилаза. След като пробата на дексаметазон показа значително намаление (съответно 80,9%, 92%, 75,8% и 90%), 17 нива на DEA, 17-OD и кортизол. Недостатъчното увеличение (до 236-392%) на кортизол, DHEA, 17-OP след теста ACTH не се изразява при жени със симптоми на хиперандрогения и леко коригирани нива на базалните хормони разкриват скрити форми с генеза на надбъбречната хиперандрогения. При 90,5% от пациентите от тази група редовният менструален цикъл е двуфазен, хирзутизмът не се изразява (girsutnoe номер 9,4 ± 0,6), т.е. Клиничните прояви на хиперандрогения са слабо изразени. 76,2% от пациентите са имали спонтанен аборт в миналото и 23,8% са имали вторично безплодие.
Овариален хиперандрогенизъм генерис - синдром на поликистозните яйчници, диагностициран само при 12,1% от кандидатите в Департамента по аборти поради аборт в историята след успешно лечение на безплодие.
Поради сложната бременност при тези пациенти решихме да останем на тази форма на хиперандро, въпреки че тя е характерна особеност - безплодие, нередовна менструация до аменорея, хирзутизъм. Основният източник на андрогенна хиперпродукция при тази група пациенти е яйчниците. Регулаторното увреждане на цитохром P450c17-андроген-образуващия ензим в яйчниците и надбъбречните жлези изглежда е централен патогенен механизъм за развитието на синдром на поликистозните яйчници.
Причините за развитието на синдром на поликистозните яйчници остават неясни. Смята се, че болестта започва с адренареза. По време на стимулация възниква адренархе зона ретикуларис на кората на надбъбречната жлеза (сравнима с тази, която възниква под налягане), което води до повишена секреция на надбъбречни андрогени и, следователно, повишено производство на естрогени в периферията (мастна тъкан, кожа). Повишените нива на естроген нарушават съотношението LH/FSH, което стимулира яйчниците да произвеждат андрогени. Андрогенната основа на този синдром се измества от надбъбречните жлези към яйчниците. Нарушена секреция на андроген от надбъбречната кора се наблюдава при 50% от пациентите със синдром на поликистозните яйчници и тази смесена форма на хиперандрогения се среща най-често на нашето работно място при изследване на жени с аборт и хиперандрогения.
Има данни за наследяването на синдрома на поликистозните яйчници като патология, свързана с Х хромозомата.
Този синдром не е свързан с нарушения в хипоталамо-хипофизната и яйчниковата система. Ароматизирането на прекомерното производство на андрогени в периферните тъкани води до повишаване нивото на естрогени, особено естрон, в съотношението EVE. Механизмът за обратна връзка инхибира нивата на FSH и в резултат на това увеличава нивата на LH, което води до допълнителна андрогенна стимулация. При наличие на високи нива на андрогени започва много рано атрезия на фоликулите. Атрезията на фоликулите води до намаляване на FSH и увеличаване на нивата на LH. В този случай се наблюдава увеличаване на импулсната секреция на GnRH поради намаляване на производството на прогестерон и дисоциация на инхибиторните ефекти върху опиоидно-допаминергичните агенти. Повишените нива на естроген, които не са обект на циклични промени, причиняват автоматично състояние на хронична ановулация.
Около половината от пациентите с хиперандрогенно развитие на яйчниците са със затлъстяване. Тези пациенти често имат хиперинсулинемия и инсулинова резистентност, но това се дължи на затлъстяването, а не на хиперандрогенията. Инсулинът променя стероидогенезата независимо от секрецията на гонадотропин при синдром на поликистозните яйчници. Инсулинът и инсулиноподобният растежен фактор I присъстват в стромалните клетки на яйчниците и специфичен дефект (намалена автофосфорилация) се наблюдава при 50% от пациентите със синдром на поликистозните яйчници при свързване с инсулинови рецептори. В тази връзка пациентите със синдром на поликистозните яйчници често развиват диабет и по време на бременност се изисква толерантност към глюкоза. Нормализирането на метаболизма на въглехидратите може да намалее с телесното тегло, докато нивата на андроген намаляват.
Диагнозата на синдрома на поликистозните яйчници се основава на публикувани клинични, хормонални и ултразвукови данни. Според изследванията при пациенти със синдром на поликистозните яйчници, проявите на андрогенност са по-изразени: косматият брой е 15,2 ± 0,6; повишен индекс на телесна маса (26,3 ± 0,8). Всички пациенти са имали олигоменорея, ановулация, значително намаляване на генеративната функция (в историята на първично безплодие и след аборт при 64,7% - вторично безплодие).
Хормоналното изследване показва високи нива на LH, T, повишени нива на FSH при всички пациенти. Когато се наблюдава ултразвук в 78,6% увеличение на яйчниците, характерно за картината - увеличаване на броя на яйчниците, стромална хиперплазия, над 10 atretichnyh фоликули с размер от 5 до 10 mm, поставени по обиколката под удебелените капсули.
Смесена форма на хиперандрогения - тази група пациенти е най-хетерогенна по отношение на хормоните (както и клиничните параметри). Сред контингента от жени с хиперандрогенност тази група е най-многобройна и представлява 57,9%. Характерно за тази група е значително увеличение на нивата на DEA (разкрива смесена причина за прекомерни андрогени: тенденция към повишаване на нивото от 17 бр., Значително увеличение на тестостерон и 17-оксипестерестер след hCG стимулация при пациенти, получаващи дексаметазон.
Тези здравни генетични проучвания, проведени при жени с хиперандрогения, показват, че 14,3% от жените с надбъбречна и смесена форма на хиперандрогения са идентифицирани като фамилни форми на нарушения на плодовитостта и хирзутизъм. Роднините на пациенти с тези форми на хиперандрогенизъм в сравнение с данните за популацията разкриват повишена честота на безплодие 4 пъти, спонтанен аборт - 10 пъти, менструални нарушения - 11 пъти и хирзутизъм - 14 пъти. При пациенти с яйчников хиперандрогенизъм генетичната природа на заболяването е по-слабо изразена. 50% от пациентите с произход обаче са били обременени с хирзутизъм, менструални нарушения, аборти и вродени дефекти.
Комплекс от клинично-хормонални проучвания при пациенти с различни форми на хиперандрогения, страдащи от аборт, показа, че тези форми, по същество прояви на клиничен полиморфизъм на отделни патологични състояния, които зависят от продължителността и дълбочината на патологичния процес и които имат в основата си една основна причина - нарушаване на принципите на взаимоотношенията хипоталамус-хипофиза-надбъбреци-яйчници на различни етапи от развитието на женското тяло. Важна роля в развитието на тези нарушения включват фактори на околната среда (други заболявания, инфекции, травми, психо-емоционален стрес и др.), Които трябва да предизвикат въвеждането на патологичен процес при пациенти с анамнеза за генетичен произход. Според проучването пациентите с надбъбречна хиперандрогения могат да бъдат причислени към ранните стадии на заболяването. Това се доказва и от особеностите на клиничния и хормоналния статус с подчертано симптоматична андрогенизация, високочестотни реабилитирани пациенти. При задълбочаващо се разстройство в системата хипоталамо-хипофизарно-надбъбречна ос в патологичния процес участват яйчниците с увеличаване на техните структурни и функционални нарушения, водещи до по-тежки смесени форми на патология, представляващи значителни затруднения в диагностиката и лечението и много големи трудности при управление на бременността в тази група пациенти.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]