Естроген бисфенол А в околната среда и нарушения на плодовитостта при жените

Резюме:

Понастоящем разпространението на мъжките и женските нарушения на плодовитостта е много високо и засяга приблизително 10-15% от двойките. По-специално факторите на околната среда допринасят за нарастващата тенденция на безплодие. Човечеството е все по-изложено на различни индустриални химикали, като най-големи количества са веществата от т.нар екологични естрогени, най-често срещаният от които е бисфенол А (BPA). Той се среща главно в пластмасови бутилки, различни опаковки за храни, лули, дрехи и в някои видове хартия. Поради структурно сходство с ендогенните естрогени, той пречи на физиологичните процеси в организма и участва в етиопатогенезата на няколко морфологични или функционални промени в репродуктивната система, които могат да доведат до безплодие. Ефектите от BPA зависят от времето, продължителността и интензивността на експозицията. Най-чувствителен е периодът на развитие на индивида, когато дори малки дози BPA могат да имат трайни последици не само върху плодовитостта.

естроген

Ключови думи: бисфенол А, екологични естрогени, безплодие, яйчници, ксеноестрогени

* Всички таблици, графики и фигури, които са част от статията, могат да бъдат намерени в прикачения PDF файл в края на изследването.

Въведение

Разпространението на мъжките и женските нарушения на плодовитостта има непрекъснато нарастваща тенденция. В момента засяга около 10-15% от двойките, като 20-35% от причината за безплодие при жените, 20-30% при мъжете, 25-40% от проблема от двете страни и 10-20% от причината. Причините за безплодието могат да бъдат различни, но делът на факторите на околната среда и начина на живот, които често са тясно свързани, се приема в общото в резултат увеличение. Човечеството е все по-изложено на синтетични вещества, използвани в индустрията, най-голямото количество химикали от т.нар екологични естрогени. На тази основа понякога се нарича „глобален хиперестрогенизъм“ (1).

Бисфенол А

Влияние на BPA върху женските нарушения на плодовитостта

Безплодието при жените се определя като невъзможност за постигане на бременност в рамките на 12 месеца, респ. невъзможност за носене на плода. Статистически, 35% от безплодието на двойката е репродуктивен провал при жената. Понастоящем околната среда допринася за значителната тенденция към нарастване на разпространението на безплодието (1). BPA участва в женското безплодие, причинено от органични, както и функционални промени в репродуктивната система. В литературата има много работа за нивата на BPA при безплодни пациенти. Caserta et al. измерва значително по-високи серумни нива на BPA при пациенти, страдащи от безплодие по различни причини, в сравнение с контролна група от фертилни жени (6). BPA влияе върху вътрематочното развитие на яйчниците, променя синтеза на стероидни хормони и в зряла възраст влияе върху фоликуларното съзряване. Счита се за една от възможните причини за синдрома на поликистозните яйчници и има отрицателен ефект върху плодовитостта чрез различни други механизми. Доказано е също, че има отрицателен ефект върху нивото на имплантиране и нидиране на вече оплодено яйце, както и нарушения на ранната ембриогенеза. Ефектът върху други репродуктивни органи е по-малко проучен, но предишни проучвания също показват патологични промени във фалопиевите тръби и матката, които са свързани с BPA (7).

BPA причинява репродуктивна дисфункция при жените чрез следните механизми:

  1. Ефекти върху яйчниците

BPA влияе отрицателно върху плодовитостта на жените, като причинява морфологични промени в яйчниците, както и като пречи на стероидогенезата и нарушенията на тяхната ендокринна функция. Ефектът от BPA зависи от времето, продължителността и скоростта на експозиция. Вече пренаталното действие може да има сериозни последици върху плодовитостта на жената чрез намеса в оогенезата или синтеза на полови хормони.

  1. Оогенеза и яйчников резерв

Няколко проучвания in vitro и животни in vivo потвърдиха участието на BPA в двустепенната пренатална оогенеза - чрез нарушаване на първото мейотично разделение във феталния яйчник и засягане на фоликулогенезата. BPA причинява промяна на мейозата чрез недисюнкция или рекомбинационни нарушения между хомоложни хромозоми. Изследване на количеството BPA във фоликуларната течност на възрастни жени установи, че по-високата честота на нарушения на първото мейотично деление е свързана с повишени нива на BPA, което води до различни хромозомни аномалии до анеуплоидия (8). Вторият механизъм на действие на BPA е образуването на незатворени ооцити и образуването на мултиооцитни фоликули. BPA е отговорен и за намаляването на общия брой първични фоликули и пролиферацията на първични, вторични и антрални фоликули, което води до намаляване на общия яйчников резерв (9). Действието на този ксентоестроген върху зрели фоликули също ускорява диференциацията им в антрални фоликули (10). Прекомерната фоликуларна атрезия и регресията на жълтото тяло също могат да бъдат причинени от активиране на каспаза-3, един от ключовите ензими за регулиране на апоптозата (11).

Повечето от тези промени са настъпили след излагане на ниски нива на BPA. Високите дози BPA могат да се считат за силно овотоксични.

  1. Стероидогенеза

BPA като екологичен естроген, поради своята хормонална активност, пречи на производството на полови хормони в яйчниците. Повлиявайки синтеза на ензими, участващи в стероидогенезата и инхибирането на 5-алфа-хидроксилазата, той причинява повишаване на общите нива на тестостерон. Той действа върху нивата на естроген в зависимост от дозата - в малки количества действа проестрогенно, но високите дози потискат синтеза на естроген. В експериментално проучване върху лутеални клетки, получено от жени, претърпели операция по негинекологични показания, се наблюдава и значително намаляване на производството на прогестерон след ин витро BPA експозиция (12). Резултатите от работата, извършена върху антралните фоликули на мишки, бяха дискретни, където авторите посочиха значително намаляване на синтеза на прогестерон, дехидроепиандростерон, андростендион, естрон, тестостерон и естрадиол след лечение с BPA (13).

  1. Синдром на поликистозните яйчници (СПКЯ)

СПКЯ (синдром на Stein-Leventhal) е една от най-честите ендокринопатии при жени в детеродна възраст с разпространение в диапазона от 5 до 10%. При около 15 до 20% от безплодните жени той се счита за причина за безплодие и е най-честата причина за менструални нарушения (14). СПКЯ се характеризира с повишено производство на андроген на яйчниците и надбъбречните жлези, клиничен и/или биохимичен хиперандрогенизъм и наличие на поликистозни яйчници при ултрасонография. Нарастващото разпространение на това заболяване е свързано с излагане на естрогени от околната среда. Много проучвания отчитат по-високи нива на BPA при пациенти със заболяването. BPA играе роля в етиологията на СПКЯ, но също така засяга и другите му фенотипни прояви (3.14).

Експериментални проучвания показват, че пренатални и неонатални плъхове, изложени на ниски дози BPA, по-късно развиват кисти на яйчниците, както и менструални нарушения и прекомерна секреция на тестостерон. Високите дози BPA, прилагани по време на вътрематочно развитие, са довели до кисти на яйчниците и натрупване на големи антрални фоликули (15). Механизмите на действие все още не са напълно изяснени. Потвърден е директният ефект на BPA върху текално-интерстициалните клетки на яйчниците, които впоследствие произвеждат по-големи количества тестостерон. В същото време BPA увеличава фракцията на свободен, хормонално активен тестостерон, тъй като действа като възможен лиганд за молекулата на глобулин, свързващ половия хормон (SHBG), върху която заема свързващи места (16). Установени са значително по-високи нива на BPA в серума/урината на пациенти с PCOS в сравнение с контролите при здрави жени, като BPA корелира с общия и свободния тестостерон, дехидроепиандростерон сулфат и оценката на Ferriman-Gallway, използвана за определяне на степента на хирзутизъм (17).

Самото хиперандрогенно състояние също участва в повишаването на нивата на BPA при тези пациенти. Метаболизмът на BPA значително пречи на андрогенния метаболизъм в черния дроб, както е потвърдено от епидемиологични проучвания, показващи значително повишени нива на BPA при мъжете в сравнение със здравите жени. По този начин повишените нива на BPA са не само причина, но и последица от СПКЯ, създавайки порочен кръг (18).

  1. Матка, маточна тръба

В литературата има и няколко произведения, занимаващи се с ефекта на BPA върху фалопиевите тръби и матката. Експериментални проучвания показват развитието на прогресивни пролиферативни лезии на епитела в маточната тръба, които вече са възникнали при излагане на минимални дози BPA. Подобни пролиферативни лезии също се наблюдават в ендометриума, заедно с по-висока честота на стромални полипи и ендометриоза (1).

  1. Хипоталамус и хипофизна жлеза

BPA влияе върху стероидогенезата не само директно на нивото на яйчниците, но и чрез намеса в централната регулация на синтеза на хормони. Високите дози (500 ug/kg/ден) могат да предизвикат необратима централна аменорея, по-ниските количества причиняват само индивидуално различна хормонална дисрегулация. След излагане на BPA, транскрипцията на гена за kisspeptin, който е основен регулатор и задейства пулсиращата секреция на гонадолиберин (GnRH), се отслабва. В допълнение, BPA директно потиска производството на GnRH в хипоталамуса и гонадотропните хормони в хипофизната жлеза. Изследване на морфологичните промени в хипоталамо-хипофизната област при животни в експеримент след експозиция на BPA показва парадоксално увеличение на броя на гонадотропните клетки в аденохипофизата (1).

BPA и IVF (инвитро Оплождане)

Няколко автори съобщават за по-високи серумни нива на BPA при жени с безплодие по различни причини и по-нисък процент на успех при ин витро оплождане при пациенти с по-високи нива на BPA в урината или серума (19). BPA има отрицателен ефект върху имплантирането и нидирането на оплодено яйце в матката, намалява възприемчивостта на ендометриума към функцията на плацентата и развитието на ембриона, което може да доведе до по-чести спонтанни аборти, особено през първия триместър. Работата на Sugiura-Ogasawara и колегите се фокусира върху измерването на нивата на BPA при пациенти с повтарящи се (2 или повече) спонтанни аборта. Те откриват значително по-високи нива на BPA в серума на тези жени в сравнение със здравите контроли и по-нататъшни изследвания изключват наличието на каквото и да е друго заболяване, което може да причини повтарящи се аборти (20). В друго проучване при пациенти, подложени на ин витро оплождане, намаленият успех на имплантирането на оплодено яйце е ясно демонстриран при тези пациенти, които имат по-високи серумни нива на BPA.

Заключение

Естрогените в околната среда също имат основен принос за нарастващата честота на нарушения на плодовитостта. BPA е един от най-широко разпространените и в същото време въздействието му върху човешкото тяло е най-изследвано. Най-опасно е пренаталното излагане, което може да има трайни последици, но също така действието през живота е свързано с развитието на различни заболявания. В допълнение към нарушенията на плодовитостта при жените и мъжете поради хормонални, морфологични или функционални патогенетични механизми, BPA играе важна роля в развитието на много други заболявания, като напр. заболявания на сърдечно-съдовата система, захарен диабет тип 2, заболявания на щитовидната жлеза или няколко онкологични, неврологични и автоимунни заболявания (2.21). Доказателствата за значителната патогенност на бисфенол А в много страни стават обект на различни ограничения за неговата употреба, особено при производството на изделия, предназначени за деца, и следователно се заменят с други, по-нови бисфеноли (бисфенол S, AF, B ...) които все още не са забранени, но са много по-токсични за хората.