Чрез автофагични клетки те могат да разграждат собствения си цитоплазмен материал в лизозомите. Този процес се счита за важен за оцеляването по време на гладно, но липсват генетични доказателства за такава роля в клетките на бозайници. Последните резултати с клетъчни линии с дефицит на автофагични протеини в крайна сметка демонстрират съществената роля на автофагията за оцеляване в клетки на бозайници без хранителни вещества или с растежен фактор. Последните резултати обаче показват също, че при определени условия автофагията може да насърчи клетъчната смърт, особено когато клетките се задействат, но апоптозата не е възможна. Важно е, че тези проучвания показват, че автофагичните протеини са необходими за предизвикване или извършване на клетъчна смърт. Съвременните резултати обаче показват, че двата режима на автофагия за насърчаване на оцеляването и насърчаване на смъртта могат да бъдат активирани чрез различни сигнални пътища. В допълнение, други резултати показват, че при определени условия автофагията може да действа като инициатор на клетъчна смърт, но това изисква апоптотичен апарат, който да извърши разглобяването на клетките.

Въведение: Автофагия и апоптоза

доктор

а ) Схема илюстрация образуване и съзряване на автофагозоми в клетките на бозайници. Автофогичните гени, споменати в текста, са изброени в позицията, където вероятно работят. Панел А е модифициран от Eskelinen et al. 1 ( б ) Електронна микрофотография от миши ембрионален фибробласт, инкубирана в серум и среда без аминокиселини в продължение на 2 часа, за да предизвика автофагия. Първоначалната автофагична вакуола (AVi) показва, че съдържанието на вакуолата изглежда морфологично непокътнато, все още не е влошено. Деградиращата автофагична вакуола (AVd) показва, че съдържанието изглежда частично влошено, обикновено по-електронно

Изображение в пълен размер

Апоптозата или програмирана клетъчна смърт от тип I е основен механизъм за елиминиране на клетките в метазойните организми. Морфологично апоптозата се характеризира със свиване на клетките, кондензация на хроматин и фрагментация на клетки в апоптотични тела, които се фагоцитират от съседни клетки или професионални фагоцити. 4 Биохимично апоптозата се характеризира с фрагментация на ДНК и активиране на каспаза. Апоптозата може да бъде предизвикана от външни сигнали или чрез освобождаване на медиатори на апоптоза от митохондриите. Задействащите фактори могат да бъдат ултравиолетово лъчение, γ-лъчение, химиотерапевтични лекарства, ставроспорин, етопозид, лишаване от растежен фактор, ендоплазмен ретикулум стрес стимулатори тапсигаргин и туникамицин или сигнализиране от рецептори за смърт на клетъчната повърхност. Повечето сигнални пътища за апоптоза водят до активиране на каспаза 8, което от своя страна води до активиране на фактори надолу по веригата като Bid или други каспази. Апоптозата се регулира на няколко нива и протеините от семейство Bcl-2 представляват критична вътреклетъчна контролна точка. Bax и Bak са проапоптотични, докато Bcl-2, Bcl-XL и Mcl-1 са антиапоптотични. Дефицитните клетки на Bax и Bak не са в състояние да инициират апоптоза по вътрешния митохондриален път. 13

Автофагията е механизмът за оцеляване на клетките, лишени от растежни фактори или хранителни вещества

Дрождните мутанти, които са дефектни в който и да е от автофагичните гени, няма да оцелеят от глад, 14, 15, което предполага, че при дрождовата автофагия това е от съществено значение за оцеляването по време на изчерпването на хранителните вещества. Предполага се подобна роля за автофагията в клетките на бозайници, тъй като автофагията се индуцира от хранителни вещества, особено аминокиселини, чрез лишаване. 3 Въпреки това, докато наскоро не бяха идентифицирани автофагични гени на бозайници, не беше възможно директно да се тества такава роля в клетките на бозайници. Boya et al. 16 наскоро предоставиха генетични доказателства, показващи, че автофагията действа като механизъм за оцеляване при недостиг на хранителни вещества в клетките на бозайници. Изчерпаните с серум и аминокиселини HeLa клетки активират автофагия, както се очаква. Ако автофагичните протеини на beclin 1, Atg5, Atg12 или Atg10 бяха понижени чрез използване на РНК интерференция или аутофагичният път беше фармакологично инхибиран, клетките умряха от апоптоза по време на лишаване от хранителни вещества. По този начин този документ предоставя отдавна закъсняло генетично потвърждение на ролята на автофагията като механизъм за оцеляване в клетките на бозайниците, изчерпани с хранителни вещества. Документът също така демонстрира, че автофагията е необходима за намаляване на хранителните вещества, за да се предотврати апоптозата. Когато се предотврати автофагията, се активира апоптозата и клетките бързо умират.

За автофагична клетъчна смърт са необходими автофагични гени

Тип II или автофагична клетъчна смърт е широко описана в литературата. 4, 19 Както подсказва името, този път на смърт е свързан с натрупването на автофагични вакуоли в клетките без признаци на апоптоза (ядрена кондензация, клетъчна фрагментация). Ролята на автофагията в процеса на смъртта е противоречива: Автофагията е предназначена да предпазва клетките от смърт чрез апоптоза и да действа като механизъм на смъртта. По този начин, присъствието на автофагични вакуоли в умиращите клетки може да означава, че клетките активират автофагията в преследването на оцеляването или че автофагията е част от процеса на смъртта. В сравнение с апоптотичната смърт на тип I, много по-малко се знае за сигнализирането и регулирането на смъртта от тип II, автофагичната клетъчна смърт. Неотдавнашните проучвания обаче показаха някои важни подробности и предоставиха доказателства, че при определени условия автофагията може да действа като инициатор на смърт и/или изпълнител. Три от тези изследвания са разгледани в този коментар.

Маса в пълен размер

Заключителни бележки