абстрактно

За документиране на прогресията на заболяването при мъже и жени от членове на описаното по-рано семейство с Х-асоцииран доминиращ пигментозен ретинит (RP) поради вмъкване de novo при нуклеотид 173 в екзон ORF15 на RPGR .

методи

Прегледани са клиничните досиета на 19 членове на семейство UTAD054. Техните оценки се състоят от потвърждаване на фамилната анамнеза, стандартизирани електроретинограми (ERG), зрителното поле на Goldmann и периодични офталмологични прегледи за период от 23 години.

резултатът

Мъжете от семейството на UTAD054 са имали едва откриваеми ERG от ранна детска възраст. Мъжете показват свити централни полета и развиват по-силна ретинопатия от жените. Женските глезени показват забавено начало на заболяването, забележими, но намаляващи фотопични и скотопични амплитуди на ERG в конична пръчица, прогресивна загуба и често асиметрични зрителни полета и дифузна атрофична ретинопатия с по-малко пигментни отлагания в сравнение с мъжете.

заключения

Тази вмъкната мутация в RPGR екзона на ORF15 е свързана с RP фенотипа, който силно засяга ранните и женските мъже до 30-годишна възраст и е силно проникващ в женските членове. Семействата с RPGR мутации с доминиращо действие могат да бъдат объркани с автозомния режим на наследяване, което води до неправилно прогнозиране на риска от рецидив и прогноза. За да се улесни подходящото консултиране при тези пациенти, е необходимо по-широко признаване на X-свързани форми с доминиращо наследство.

Ретинитът пигментоза (RP) е хетерогенна група наследствени нарушения, които обикновено водят до нощна слепота, прогресивна загуба на периферно зрение, ретина и електрофизиологични аномалии и правна слепота. 1 Наследените модели на предаване за RP включват автозомно рецесивен, автозомно доминиращ и X-свързан. Двете форми на X, свързани с X (XLRP), представляват само около 10-15% от случаите на RP, но водят до някои от най-тежките фенотипове. Клиничните симптоми обикновено се проявяват от детството до късна възраст, което води до значителна загуба на зрението през четвъртото десетилетие от живота. Мутациите в RP GTPase (RPGR) и RP2 регулаторите представляват почти 90% от XLRP. 3, 4, 5

През 1981 г. Heckenlively et al 6 представят първоначално клинично описание на семейство, за което се смята, че има автозомно доминираща форма на RP. До 1995 г. бяха изследвани достатъчно членове на семейството, за да се покаже, че въпреки че мъжете са много по-сериозно засегнати от жените, жените в линията на спускане, които са имали мутация, винаги са имали болестта. Извършен е анализ на свързването, за да се покаже, че мутацията се намира в X-хромозомата. 7 Това беше първият доклад за доминираща форма на RP, свързана с X. По-обширен генетичен анализ на това семейство позволи идентифицирането на мутация като de novo вмъкване на A в екзона ORF15 на гена RPGR. 8

В литературата има малко съобщения за подобен доминиращ модел на X-свързано наследяване и са описани мутации както в гените RP2, така и в RPGR. 9, 10, 11, 12 Въпреки това, клиничното описание на лица с RP и доминиращ Х-свързан модел на наследственост остава рядко. Освен това няма ясна история на прогресия при жените. В това проучване предоставяме подробно клинично описание на семейството UTAD054. Разгледахме два въпроса: първо, дали засегнатите жени в това семейство имат стационарно заболяване или имат ДП, явно прогресиращо разстройство; второ, дали жените са "носители", които не са засегнати. Членовете на семейството UTAD054, носещи мутация в екзона ORF15 на RPGR, последвано от 10 или повече години, са били засегнати от RP, независимо от пола. Сравняват се мъжки и женски фенотипове и с течение на времето се документира прогресията на болестта при членовете на семейството.

Материали и методи

Участието в анализа на молекулярната генетика и първоначалното клинично изпитване беше с информирано съгласие на възрастни или съгласието на родителите на непълнолетни лица и с предварително съгласие, получено от Комитета за защита на човешките субекти към Здравния научен център на Университета в Тексас в Хюстън. Одобрението на последващия преглед беше получено от Институционалния съвет за преглед на Медицинското училище към Университета в Мичиган. Първоначалният генетичен анализ и клиничната оценка на мутацията в семейството UTAD054 вече са описани в литературата. 6, 7, 8 ФИГ. 1 показва родословие, описващо семейството UTAD054, като засегнатите членове са черни. Лица I: 1, I: 2 и 10 от децата им не са били засегнати от RP. Само едно от техните деца (II: 1) е развило DP, свързано с de novo мутация, преминала поколения III - V.

проследяване

Родословно дърво UTAD054. Попълнените символи представляват засегнати членове на семейството, всички от които са представени с почернели символи и носят мутация. Индивидуално I: 1 носи хаплотип, но е отрицателно за мутацията. Тя и аз: 2 имахме 10 незасегнати деца и едно засегнато дете с de novo мутация (индивид II: 1).

Изображение в пълен размер

За това проследяване изследвахме оригиналните и актуализирани здравни досиета на 19 членове от семейството UTAD054, включително всички 14 членове, за които е известно, че носят мутацията. Извършени бяха всеобхватни офталмологични изследвания, включително прорезна лампа и външен преглед, фотографиране на фундуса, зрително поле Goldmann, измервания на прагове на краен стълб след адаптация на тъмнината и стандартизирана електроретинография на цялото тяло (ERG), както е описано по-горе. 6, 13 Повторни прегледи в медицинските досиета на членове на семейството продължават 23 години.

резултатът

Проучването включва 14 индивида от семейство UTAD054 (шест мъже и осем жени), за които е установено, че преди това са носили мутация в RPGR. Клиничните характеристики са обобщени в таблица 1. Възрастта при първия преглед варира от 7 месеца до 53 години при мъжете и от 9 до 44 години при жените. Допълнителна информация беше достъпна за осем лица (4 мъже и четири жени). Максималните интервали за проследяване бяха 15 години за мъжете и 23 години за жените.

Маса в пълен размер

Зрителна острота

При младите мъже зрителната острота при първоначално представяне варира от 20/40 до 20/60 и остава над 20/60 през първите две десетилетия от живота. Единствените данни за зрителната острота, достъпни за мъжете по-късно в живота, са от пробанд, който е бил на петдесет години и е сляп (10/160). При жените най-добре коригираната зрителна острота варира от 20/20 до 20/40 на възраст от 10 до 20 години. Зрителната острота остава до голяма степен стабилна след 20-годишна възраст, с изключение на III: 11, при която зрителната острота на окото се поддържа. асиметрично намаляване на зрителната острота в лявото око до 20/70.

Пречупваща грешка

Установено е, че късогледството е отличителен белег на XLRP, 1, 14 и е характерно за най-засегнатите членове на семейството. Като изключим юридически слепия пробанд (II: 1), трима от петте останали мъже са имали умерена късогледство при първоначални посещения. Установено е, че самотен мъж (IV: 13) няма късогледство при проследяване на 6-годишна възраст. Установено е, че и петте жени, за които са налице данни за пречупване, имат лека до висока миопия.

Фундускопски външен вид

Всички мъже, с изключение на 7-месечното дете, са имали атрофия на пигментния епител на ретината. Пигментацията на костния спикулум е сравнително необичайна находка в началото, както се наблюдава само при двама мъже на възраст 10 и 53 години. Двама други мъже са развили пигментация на костния спикулум на 15 и 22 години. Запазването на фовеалната област е по-скоро правило, отколкото изключение (Фигура 2а-б), като само двама млади пациенти (7 месеца и 9 години) са имали изследвания, предполагащи участие на фовеалната област. При проследяване един пациент, който е имал здрава фовея на 11-годишна възраст, е развил фовеална атрофия на 15-годишна възраст. Съдово затихване е отбелязано още през седем месеца и е установено при половината от мъжете, носещи мутацията. При всички пациенти от мъжки пол се забелязва бледност на оптичния диск, а наполовина - атрофия на темпоралния диск.

Изображение в пълен размер

Всичките осем мутантни жени, с изключение на 9-годишен пациент, са имали аномалии в пигментния епител на ретината, от пигментни агрегати до дифузна атрофия на пигментния епител на ретината. Костна пикументация, подобна на костен спикулум, макар и да не присъства типично в юношеството, беше намерена в половината от жените десетилетия по-късно след повторно изследване (Фигури 2д и е). Две жени, които не са имали фиброзна атрофия при първоначален преглед на 10 и 13 годишна възраст, развиват атрофия на 33 и 30 годишна възраст (Фигури 2в и d и 2g и h). При друг пациент, който първоначално е бил прегледан на 44-годишна възраст, също е установено, че има фиброзна атрофия. Двама пациенти са показали друз и атрофия на главата на зрителния нерв, а трима пациенти са имали атрофия на слоя на нервните влакна, един от които също е показал признаци на глиоза на зрителния нерв (Фигури 2i и j).

Тъмни прагове на адаптерния прът

Тъмните прагове на адаптационния прът са били достъпни от трима мъже при първото им посещение (Таблица 1а) и също са били увеличени при младите хора. И двамата мъже с проследяване продължават да показват повишени прагове на пръчки (Таблица 1а). За разлика от това, петима от шестте пациенти (възрастови граници от 10 до 35 години), които са имали надеждни тестове за тъмна адаптация по време на първоначалните посещения, изглежда, че имат нормални прагове за адаптация за тъмна адаптация на една логаритмична единица или по-малко (Таблица 1b). Единственото изключение беше III: 3, който на 44-годишна възраст имаше височина от 1,8 log единици OD и две log единици OS. При проследяване двама пациенти, които са имали само 0, 6 log единици на увеличение на 10 и 13-годишна възраст, log единици на увеличение от 3 и 3, 25 на 33 и 30, съответно. Всички жени от това семейство показват относително поддържане на праговете на пръчките, докато достигнат средна възраст, което показва дегенерация на конусна пръчка.

Електроретинограми

Електроретинограми (ERG) са направени на 13 от 14-те членове на семейството. Едно 9-годишно момче (V: 2) имаше едва забележимо трептене ERG и неоткриваемо скотопично ERG. Останалите пет мъже са имали ERG, които вече не са били откриваеми при първото посещение и са били извършени за първи път на 7-месечна възраст. Напротив, повечето жени са имали ERG за запис. ERG от осем мутантни жени, както и нормален контрол, са показани на Фигура 3, с амплитудите, изброени в Таблица 1b. Амплитудите на ERG са значително намалени от нормалните при всички пациенти. Две от трите жени, подложени на ERG мониторинг (III: 2, III: 11 и III: 12), са имали невидими ERG на 16 и 33 години; женски III: 2 на възраст от 48 години са имали незаменими фотопични ERG в присъствието на остатъчни копия ERG, което отново показва модела на конична пръчка.

Амплитуди на фотопична и скотопична електроретинограма (ERG) за засегнатите жени. Първо се поставя контролен ERG за сравнение. ERG от жените са по-малко засегнати от мъжете, въпреки че амплитудите обикновено са намалени и ERG при три жени са станали нерегистрирани.

Изображение в пълен размер

Тестване на зрителното поле на Goldmann

Зрителни полета бяха на разположение за 13 от 14-те засегнати членове на семейството. Индивидуално IV: 1 (мъже), на 7-годишна възраст, вече е имало тежко двустранно стесняване на изоптерното поле IV-4-e до максимална средна стойност от приблизително 20 (Фигура 4а). Повечето мъже обаче са имали относително пълно зрително поле, очертано от IV-4-e изоптер в ранна възраст; IV: 13, IV: 10 и IV: 6 показват запазване на IV-4-e изоптерни полета двустранно на 6, 10 и 11 годишна възраст. Независимо от степента на изопери IV-4-e или V-4-e при определен член на семейството, зрителните полета на I-4-e и II-4-e бяха значително ограничени до максимална средна стойност от 10–20 ° в и петимата мъже (възрастови граници 7–53 години), при които са били извършени зрителни полета. В допълнение, зоните на IV-4-e/V-4-e изоптер намаляват с възрастта. Мъж IV: 6 показа по-нататъшно времево и по-лошо стесняване на чувствителността му към V-4-e изоптера, когато беше повторен на 15-годишна възраст (Фигура 4b), а мъж II: 1 на 53-годишна възраст показа минимално централно откриване ( данните не са показани).). Въпреки това, дори и с прогресивно намаляване на изоптерната област, се наблюдава поддържане на централното зрително поле при мъже до 53-годишна възраст (II: 1).

Изображение в пълен размер

Въпреки че изглежда, че жените имат по-голяма защита на зрителното поле от мъжете, техните полета често показват регионални скотомати. Първоначалните максимални диаметри на зрителните полета на I-4-e при жените обикновено са по-големи (50–110 °), отколкото при мъжете (10–20 °), но намаляват с течение на времето, когато напредват от своите юноши до тридесет и четиридесет години от възраст. Фигура 4в показва зрителните полета на трима членове на семейството, в които се е състоял първоначалният и последващият набор от зрителни полета. Във всеки случай е имало прогресивна регионална загуба на части от зрителното поле, съответстващи на изоптера IV-4-e, както и по-глобално стесняване на зрителното поле, съответстващо на изотер I-4-e.

дискусия

Има периодични съобщения за X-свързани жени, изразяващи доминиращи RP функции. Добре известно е, че жените в семейства с X-свързана рецесивна RP от време на време изразяват частични, често асиметрични фенотипове „носители“. 15, 16, 17, 18, 19, 20 Хетерогенността, наблюдавана при засегнатите носители в XLRP, се дължи на лионизация, феномен, при който женските носители случайно дезактивират една от двете си Х хромозоми, което води до мозайка от клетки, експресиращи или нормална или мутирала хромозома X. 21, 22 Проби от автофлуоресценция с радиален фундус и разпръснато разпределение на чувствителността към пръчка и конус, наблюдавани в ретините на хетерозиготи, бяха представени като доказателство за хетерогенния състав на ретината на ретината. 23, 24 Лионизационната мозайка може да обясни тежко засегнатата жена в семейства с X-свързана рецесивна RP, но не може да обясни пълното и тежко проникване при жени от свързани с X доминиращи семейства като UTAD054.

Накратко, ние предоставяме подробно клинично описание на голямо семейство XLRP с мутация RPGR-ORF15, при което жените и мъжете в това семейство развиват тежки форми на заболяването, които постепенно се влошават с течение на времето. Идентифицирането и проучването на други семейства с доминиращо Х-свързано наследство е важно по няколко причини. В дългосрочен план изясняването на механизма (механизмите), които определят проникването и тежестта при женски членове на семейството с XLRP, ще позволи по-добро разбиране на патогенезата на XLRP. По отношение на непосредствената загриженост семействата с доминиращо действащи RPGR мутации могат да бъдат сбъркани с автозомния режим на наследяване, което води до неправилно прогнозиране на риска от рецидив и грешки в прогнозата. Тъй като се смята, че RPGR мутациите представляват над 70% от семействата с XLRP, нашият доклад е от значение за много пациенти. 3, 4, 36 По-широкото признание, че XLRP има доминиращ и рецесивен механизъм на наследяване, е не само въпрос на семантика, но има важни последици за генетичното консултиране в такива семейства.