елементи

Тази статия е актуализирана

вирус

абстрактно

Това проучване изследва прогностичното значение на човешкия папиломен вирус (HPV) при пациенти с локално напреднал орофарингеален плоскоклетъчен карцином (SCC), лекуван предимно с операция или окончателна лъчетерапия.

методи:

Сто деветдесет и осем пациенти със стадий 3/4 SCC са проследени за рецидив под всякаква форма или смърт от каквато и да е причина между 1 и 235 месеца след диагнозата. Статусът на HPV се определя чрез насочена към HPV E6 имунохистохимична PCR PCR/p16 в реално време. Детерминантите за рецидив и риск от смъртност бяха моделирани с помощта на регресия на Кокс с цензура в следните термини.

резултатите:

Четиридесет и два процента от раковите заболявания са били HPV положителни (87% тип 16). HPV прогнозира локо-регионален контрол, преживяемост без събития и обща преживяемост при многовариатен анализ. При хирургия с адювантна лъчетерапия (n = 110), окончателна лъчетерапия (n = 24) и окончателна лъчетерапия с химиотерапевтични (n = 47) групи, пациентите с HPV-позитивен рак са имали една трета или по-малко вероятност да имат локомотив. - регионален рецидив, събитие или смърт по каквато и да е причина, както при пациенти с HPV-отрицателни тумори след корекция на възрастта, пола, степента на тумора, стадия на AJCC и първичното място. 14 пациенти, лекувани само с операция, се считат за твърде малко за многофакторния анализ.

заключение:

HPV предсказва по-добър резултат при рак на орофарингеалната вена, лекуван с хирургическа и адювантна лъчетерапия, както и окончателна лъчетерапия ± химиотерапия.

Основното

Понастоящем се признава, че човешкият папиломен вирус (HPV) е етиологичният агент на до 60% от орофарингеалните плоскоклетъчни карциноми (SCC) карциноми (Gillison et al., 2000; Vidal и Gillison, 2008) и са публикувани скорошни доклади, че честотата на орофарингеален HPV-индуциран рак (Frisch et al., 2000; Hammarstedt et al., 2006; Hong et al, 2010c). Нашите проучвания и други са показали, че HPV-положителната подгрупа на раковите заболявания е биологично различна (Andl et al., 1998; Li et al., 2003a; Weinberger et al., 2006; Fakhry et al., 2008; Vidal and Gillison, 2008; al, 2009; Sedaghat et al., 2009; Hong et al., 2010a, 2010b). Най-забележително е свързването на HPV с благоприятен клиничен резултат.

Лъчевата терапия играе важна роля при лечението на рак на орофарингея, като окончателна терапия или като адювантна терапия след операция. Промененото фракциониране и съпътстващата химиотерапия са разработени, за да увеличат максимално контрола на заболяването (Pignon et al., 2000; Bourhis et al., 2006). Последните проучвания предоставят доказателства, че благоприятната прогноза, свързана с HPV, е свързана с по-добър отговор на лъчева терапия, която се използва или самостоятелно (Lassen et al, 2009; Sedaghat et al, 2009) или в комбинация с химиотерапия (Kumar et al, 2007; Fakhry et al., 2007; al, 2008). Има обаче ограничени данни за връзката на HPV статуса с резултата от орофарингеален карцином, лекуван със или без адювантна лъчетерапия (Licitra et al, 2006; Fischer et al, 2008, 2010).

HPV статусът все повече се използва за лечение на орофарингеален SCC (Shoushtari et al, 2010). Това проучване изследва ефекта на HPV върху резултатите след операция с адювантна лъчева терапия или с окончателна лъчева терапия (със или без химиотерапия) в голяма поредица от локално напреднали орофарингеални SCC от същия географски район.

Материали и методи

Проучване на популацията

Проведени са прегледи на 202 последователни пациенти с AJCC етап 3 и 4 на орофарингеален SCC, лекувани с лечение в болници в Сидни, Австралия, от 1987 до 2006 г. Един от четирийсет и шест случая са дошли от болница Royal Prince Alfred. Не е възможно да се определи състоянието на човешкия папиломен вирус при двама пациенти (71-годишен мъж със стадий 3 SCS, лекуван с окончателна лъчева терапия и 46-годишен мъж със стадий 4 SCO 4 орофарингеален етап 4, третиран с окончателен лъчева терапия и съпътстваща терапия). химиотерапия) и на двама пациенти липсват адекватни данни за проследяване (46-годишен мъж със SCS 4 и 4-годишен мъж със SCC 4) и напускане на 198 пациенти. Изследването е одобрено от Здравната служба на Югозападната зона (Протоколи X05-0308, CH62/6/2006-041, 2006/055). Повечето демографски и клиникопатологични данни са получени от базата данни на Главния център в Сидни и Института за рак на врата на болница Кралски принц Алфред, която обхваща периода на изследване. За проверка и въвеждане на липсващи данни са използвани бази данни за лъчева онкология и бази данни за анатомична патология и болнични записи.

Пациентите са проследявани за възникване на събитие, дефинирано като рецидив под всякаква форма или смърт от каквато и да е причина, между 1 и 235 (медиана 26) месеца след диагнозата. Пациентите, които не са имали събитие преди края на проследяването, са били живи и са имали рецидиви по това време.

Лабораторни изследвания

Статус на рак на HPV

Статистически анализи

Връзките между HPV статуса и клиникопатологичните характеристики бяха оценени с помощта на двустранен t-тест за непрекъсната променлива възраст и хи-квадрат тестове за категорични променливи. Бяха използвани еднопосочен анализ на дисперсията и хи-квадрат тестове за сравняване на характеристиките на пациентите в четирите лечебни групи: само операция; адювантна лъчетерапевтична хирургия; окончателна лъчева терапия; и окончателна лъчева терапия с химиотерапия.

Анализите на оцеляването са извършени въз основа на резултатите от локомогионален рецидив, оцеляване без събития и обща преживяемост, с време до всеки резултат, изчислено от датата на диагнозата. Събитието се определя като рецидив под каквато и да е форма или смърт по каквато и да е причина, като се вземе предвид само първото събитие. Пациентите без събития бяха цензурирани по време на последното проследяване. Еднофамилните връзки между HPV статуса и времето до локално-регионален рецидив, събитие или смърт от каквато и да е причина бяха обобщени за всички пациенти и поотделно за всяка лекувана група, използвайки модели на пропорционални опасности на Cox. Бяха получени некоректирани криви на оцеляване, използвайки оценки на Каплан-Майер.

Цялостните мултивариантни модели на преживяемост са конструирани така, че да включват HPV статус и други известни или потенциални корелати на резултата: възраст, пол, туморна степен, AJCC етап, първично място и метод на лечение. Мултивариантните модели на преживяемост са конструирани отделно за трите групи за лъчетерапия, като се коригира HPV статус, възраст, пол, туморен клас, AJCC етап и първично място, където е възможно. Многовариантни анализи не са извършвани само в групата на операцията поради малките количества (14).

Оценихме дали ефектът от HPV варира в зависимост от вида на лечението, като се използват условията на взаимодействие между HPV статуса и лечението (категоризирани като адювантна лъчева терапия, окончателна лъчева терапия с химиотерапия и окончателна лъчева терапия само) и корекция за възрастта, степента на тумора, етап и туморни места, за да се избегнат потенциални проблеми със задръстванията поради малки количества. Бяха получени коригирани криви на преживяемост според състоянието на HPV и лечението за трите лечебни групи, използвайки модели на регресия на Cox, отново коригиращи само възрастта, степента на тумора, стадия и местоположението. Всички анализи бяха извършени с помощта на системата SAS за Windows (SAS Institute, Cary, NC, USA) и Stata Statistics Software (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

резултатът

HPV статус и разпределение на типа

Четиридесет и два процента (83 от 198) от рака са положителни за HPV. Човешкият папиломен вирус тип 16 представлява 87% (72 от 83) от HPV-положителни случаи. Човешкият папиломен вирус от тип 35 и 18 е най-често срещаният тип HPV. Пет положителни вида рак на HPV тип 16 също съдържат втори тип HPV (двама по 35, по един на 33, 39 и 56). Двадесет и един (11%) рака тестваха HPV ДНК положителна/р16 отрицателна и три (2%) рака бяха HPV ДНК отрицателна/р16 положителна (Допълнителна таблица 1). 21 HPV-положителни/p16-отрицателни проби са включени в HPV-отрицателната група, тъй като молекулярните и фенотипни характеристики на тази група са подобни на HPV-отрицателни/p16-отрицателни тумори (нашите непубликувани данни, Smeets et al, 2007 Weinberger et al ., 2009). Трима пациенти с HPV-отрицателен/p16-позитивен рак са изключени от по-нататъшни анализи, тъй като не е известно дали те са били индуцирани чрез HPV-тип неоткриваем анализ или са HPV-отрицателни (p16, регулиран от HPV-несвързан път). Имаше твърде малко за анализ. По този начин общият брой на раковите заболявания в крайния анализ е 195.

Характеристиките на пациентите са обобщени в Таблица 1. В сравнение с пациентите с HPV-отрицателен рак, пациентите с HPV-позитивен рак са по-млади (средна възраст 54,4 срещу 62,6 години, P

Вероятността, че ( A ) остава без локално-регионален рецидив, ( Б. ) оцеляване без събития и ( ° С ) обща преживяемост по HPV статус и тип лъчетерапия, коригирана според възрастта, степента на тумора, стадия и мястото.

Изображение в пълен размер

В 99 случая са участвали девет от 14 (64%) пациенти, лекувани само с операция, 48 от 110 пациенти (44%), лекувани с хирургическа и адювантна лъчетерапия, 16 от 24 (67%) пациенти, лекувани само с окончателна лъчетерапия. и 26 от 47 (55%) пациенти, лекувани с окончателна лъчева терапия и химиотерапия. Едномерният анализ на данните от всички пациенти показа, че пациентите с HPV-позитивен рак са по-малко склонни да се появят от пациентите с HPV-отрицателни тумори (Таблица 3). Тази връзка остава коригирана за възрастта, пола, степента, етапа, първичното място в орофаринкса и вида на лечението (HR = 0,23; 95% CI: 0,14-0,39).

Има малко доказателства, че ефектът на HPV върху оцеляването без събития варира в зависимост от групата на лечение (Фигура 1В); P = 0,4 за взаимодействието между HPV състоянието и третираната група в модифицирания анализ. След коригиране на възрастта, степента на тумора и стадия, рискът от събитие, свързано с HPV-позитивни ракови заболявания, е приблизително една пета (HR = 0,19; 95% CI: 0, 08–0, 40) в сравнение с HPV-отрицателните ракови заболявания хирургия с адювантна радиация. терапевтична група, около една-седем (HR = 0, 14; 95% CI: 0,02-0,54) в групата с окончателна лъчева терапия и около една трета (HR = 0,36; 95% CI: 0, 14 –0, 85 ) при окончателно облъчване с химиотерапевтична група (Таблица 3).

82 смъртни случая по каквато и да е причина включват седем от 14 пациенти (50%), лекувани само с операция, 38 от 110 пациенти (35%), които са претърпели адювантна лъчетерапия, 13 от 24 пациенти (54%), които са получили окончателна лъчетерапия само, и 24 от 47 пациенти (51%), получили окончателна лъчева терапия с химиотерапия. Едномерният анализ на данните от всички пациенти показва, че пациентите с HPV-позитивен рак са по-малко склонни да умрат от каквато и да е причина, отколкото пациентите с HPV-отрицателен рак (Таблица 3). Тази връзка остава коригирана за възрастта, пола, степента, етапа, първичното място в орофаринкса и вида на лечението (HR = 0,24, 95% CI: 0, 13–0, 42).

Има малко доказателства, че ефектът на HPV върху общата преживяемост варира в зависимост от групата на лечение (Фигура 1C); P = 0,3 за взаимодействието между HPV състоянието и третираната група в модифицирания анализ. След коригиране на възрастта, степента на тумора и стадия, рискът от смърт от каквато и да е причина, свързана с HPV-позитивен рак, е бил почти една десета в сравнение с HPV-отрицателни видове рак (HR = 0,1, 95% CI: 0, 04–0, 28). При операция с адювантна група за лъчетерапия, почти една десета (HR = 0,11; 95% CI: 0, 01–0, 52) в групата на окончателната лъчетерапия и приблизително една трета (HR = 0,37; 95% CI: 0, 13–0, 90) от окончателна лъчева терапия по химиотерапевтична група (Таблица 3).

Ефекти от клиничните променливи

Въз основа на многовариантни анализи на всички пациенти, модифициращи HPV статус, видът на лечението е единствената клинична характеристика, която показва връзка с локомогионален рецидив (P = 0,06), с група с най-нисък риск за хирургична и адювантна радиотерапия. локален рецидив и група с най-висок риск само за операция.

Многовариантните предиктори за преживяемост без събития са идентифицирани като стадий (P = 0, 0001), място на рака (P = 0,04) и вид лечение (P = 0 0003) след коригиране за HPV статус. По-слаби резултати са наблюдавани при пациенти от етап 4, пациенти с рак на места, различни от сливиците, и пациенти, които са получили само операция.

След коригиране за HPV статус, клиничните характеристики, които показват доказателства за връзки с общата преживяемост, бяха идентифицирани като етап (P 0, 3 във всеки случай).

дискусия

Последните проучвания показват, че благоприятният резултат, свързан с HPV при рак на орофарингеалната тъкан, се дължи на повишената чувствителност на свързаните с вируса ракови заболявания към лъчева терапия или химиорадиотерапия (Fakhry et al., 2008; Kumar et al., 2008; Lassen et al, 2009; и др., 2009;, 2009). Данните от пациенти, лекувани предимно с хирургическа намеса (със или без адювантна лъчетерапия), са ограничени, но наскоро се съобщават ползи за оцеляване при пациенти с HPV-позитивен рак (Licitra et al, 2006; Fischer et al, 2010). Нашите открития показват, че HPV статусът е силен предиктор за локомогионален рецидив и оцеляване при пациенти, лекувани или с адювантна лъчетерапия, или със запазване на органи, използвайки окончателна лъчетерапия със или без химиотерапия. Доказателствата от събранието, че ефектът на HPV върху резултата от рак на орофарингеята е независим от лечението, не противоречат на теориите, че HPV-позитивният рак е по-чувствителен към радиочестотния рак, отколкото HPV-отрицателният рак, а предполага, че други фактори, включително имунното наблюдение за тумор-специфичен за вируса антигени и дефицитен рак в тази област (Mellin et al., 2000; Lindel et al., 2001) могат да играят важна роля.

Очевидно по-ниските HRs за HPV-позитивен резултат от карцином в сравнение с HPV-отрицателен рак само в окончателната група за лъчетерапия в крайната група за химиотерапия само с групата на химиотерапията са неочаквани. Широките HRs за HR и високите стойности на P за взаимодействието обаче произтичат от тази разлика поради несигурност. Освен това не можем да изключим селективни предразсъдъци по отношение на състоянието на работата, съпътстващите заболявания, тютюнопушенето и излагането на алкохол, които биха могли да засегнат човешките ресурси (Hafkamp et al., 2008; Ang et al., 2010; Maxwell et al., 2010).

Хетерогенността на заболяването на главата и шията е добре позната. Въпреки че орофарингеалните SCC се считат за относително хомогенна група, проучвания със статистическа способност да се изследва мястото в орофаринкса са установили, че пациентите с изходен SCC имат най-лошата прогноза (Zhen et al, 2004; Sundaram et al, 2005). Общите ни констатации показват, че мястото в орофаринкса е независим рисков фактор за оцеляване с най-добрите резултати от рак на бадем. Това откритие предполага, че стратификацията на бъдещи проучвания за подкожен орофарингеален рак може да бъде полезна.

Делът на раковите заболявания на орофарингеалния карцином, приписван на HPV, варира от 19% до над 60% в различни проучвания (Gillison et al., 2000; Vidal и Gillison, 2008). Нашата обща степен на позитивност на HPV от 46% е по-ниска, отколкото в някои скорошни проучвания, но това се обяснява с 20-годишния период на изследване. Между 2005 и 2006 г. процентите в нашия център са се увеличили до 66% (Hong et al, 2010c). Това увеличение е в съответствие с тенденциите в други западни страни (Frisch et al., 2000; Hammarstedt et al., 2006; Chaturvedi et al, 2008). Промените в степента на позитивност на HPV в рамките на проучвания също могат да се отдадат на разликите в специфичността и чувствителността на тестовете за откриване на HPV. Изглежда обаче, че съществуват географски или етнически различия (Li et al, 2003b, 2007), подчертаващи необходимостта от стандартизирани процедури за определяне на статуса на HPV (Braakhuis et al, 2009). Делът на нашите p16 положителни/отрицателни тестове за рак на ДНК на HPV, предполагащи, че вирусът не е причинен, е по-нисък, отколкото в някои проучвания (van Houten et al., 2001; Wiest et al., 2002; Weinberger et al., 2006), въпреки високата чувствителност на нашия HPV ДНК тест.

Тестването за HPV статус при орофарингеални SCC се увеличава в клиничната практика, но няма доказателства от ниво 1 или 2, които да насочват лечението въз основа на HPV статус. Заключваме, че пациентите с HPV-позитивен локално напреднал орофарингеален SCC имат по-благоприятна прогноза от HPV-отрицателни ракови заболявания, независимо дали са лекувани с радикална хирургия плюс адювантна лъчетерапия или запазване на органи, използвайки окончателна лъчева терапия със или без химиотерапия. Възможността този вид лечение, както и състоянието на HPV, да повлияят на изследването на резултатите в рандомизирани контролирани проучвания.